肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，引起肝脏合成、代谢、解毒和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水主要表现的一组临床症候群。肝衰竭患者的诊治一直是临床实践中的重点和难点，也因此备受相关领域专家的重视。
我国2006年发布《肝衰竭诊疗指南》，并于2012年进行了更新。近年来，国内外著名学术组织相继更新有关诊治指南或共识。2017年欧洲肝病学会、美国胃肠病学会相继颁布了《急性（暴发性）肝衰竭临床实践指南》、《急性肝衰竭的诊断和管理》，近期APASL也将对2014年版《慢加急性肝衰竭共识》进行更新。根据国内外最新研究成果，我国近期颁布2018年版《肝衰竭诊治指南》。
本刊特邀请中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组的组长、南开大学附属天津市第三中心医院韩涛教授对2018年版肝衰竭诊治指南更新的热点问题做了深入解读。
一、慢加急性肝衰竭的诊断标准及分型问题
依据我国2018年版《肝衰竭诊治指南》，按照疾病的情况不同肝衰竭可分为：急性肝衰竭（ALF）、亚急性肝衰竭（SALF）、慢加急性（亚急性）肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF）。虽然病理学检查在肝衰竭诊断、分类及预后判定上具有重要价值，但鉴于临床上肝组织活检潜在出血风险大，尚未在临床上普遍开展。因此，临床诊断多需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。
目前国际上尚缺乏统一的慢加急性肝衰竭（ACLF）的诊断标准，虽然有一定共识，但仍存在争议。慢加急性（亚急性）肝衰竭是指在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。在临床表现上，患者普遍黄疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表现，PTA≤40%（或INR≥1.5）。
结合国内外研究成果，此次指南更新时依据不同慢性肝病疾病基础，将慢加急性肝衰竭大致分为：A型：慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF；B型：代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，通常在4周内；C型：失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF。但目前在该分型上依然存在一些争议，如：循证医学证据级别低；不同肝病基础的准确界定，尤其是C型ACLF与慢性肝衰竭的区分；急性加重的时间点，是2周、4周还是2~26周；是否还需要慢加亚急性肝衰竭此概念等。虽然会有些争议，但至少达成一定共识，需要我们在临床上关注不同肝病基础。我们也期待下一次更新时能依据更有力的循证医学证据，做出更明确的阐述。
虽然东西方学者在ACLF存在一些分歧，其原因可能是多样的，但不同病因及肝病基础可能是更需要我们关注的。不同病因和不同的肝病基础，脏器衰竭的类型与分布差异较大。欧美国家对于ACLF的研究主要基于酒精性肝病为主的人群， HBV感染相关的ACLF仍是我国目前研究主要关注的对象。HBV-ACLF患者的器官衰竭分布主要以肝脏和凝血功能为主，酒精-ACLF主要以肾功能衰竭为主。我国的研究数据也显示：A型中与HBV感染有关的多，多由肝内因素诱发（多以HBV再激活）；B、C型中与酒精相关的多于与HBV相关的，多由肝外因素诱发（常见细菌感染等）。
二、SALF/ACLF的分期问题
有关SALF/ACLF分期问题，更新指南时主要考虑：①基于临床救治角度，早期预警、早期诊断与干预对于肝衰竭患者预后具有十分重要的意义，因此，新版指南尤其强调了前期预警（重症化倾向）的概念与相应临床特征。②在保持2012年版指南延续性的基础上，既考虑肝脏本身功能障碍的表现，又考虑到肝外脏器功能的衰竭，注意与国际脏器衰竭评价体系衔接，也便于国内外学术交流与疾病相关评价比较。
根据SALF/ACLF临床表现严重的不同，SALF和ACLF可分为早、中、晚期，并提出了前期预警（重症化倾向）的概念，具体内容如下。
前期：极度乏力，有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；ALT和/或AST大幅升高；黄疸进行性加深（51 μmol/L≤血清总胆红素≤171 μmol/L），且每日上升≥17.1 μmol/L；有出血倾向，40%<PTA≤50%（INR<1.5）。
早期：极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；ALT和/或AST继续大幅升高，黄疸进行性加深（血清总胆红素≥171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L）；有出血倾向，30%<PTA≤40%（ 或1.5≤INR＜1.9）；无并发症及其他肝外器官衰竭。
中期：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT和/或AST快速下降，总胆红素持续上升； 出血表现明显（出血点或瘀斑），20%<PTA≤30%（或1.9≤INR＜2.6），伴有1项并发症和/或肝外器官功能衰竭。
晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向，PTA≤20%（或INR≥2.6）；并出现2个以上并发症和/或2个以上肝外器官功能衰竭。
三、肝衰竭治疗相关热点问题
肝衰竭的治疗原则上强调早期诊断、早期治疗。加强监护，动态评估病情变化。主要包括：病因及诱发因素的治疗、内科综合治疗措施、积极防治各种并发症、人工肝和肝移植等。
1、病因与诱因治疗
引起肝衰竭的原因很多，病因及其诱发因素的明确对指导治疗及判断预后具有重要价值，故临床上需要认真寻找，以指导进一步的处理。随着丙型肝炎DAA药物的应用进展，新版指南随之进行了较大的更新。
对于HCV RNA阳性的肝衰竭患者，可根据肝衰竭发展情况选择抗病毒时机及药物治疗。若MELD评分<18~20，可在移植术前尽快开始抗病毒治疗，部分患者经治疗后可从移植列表中退出；若MELD评分≥18~20，可先行移植术，术后再行抗病毒治疗；如果等待移植时间超过6个月，可在移植术前行抗病毒治疗。移植术后HCV再感染患者应在移植术后早期开始治疗，理想的情况是患者稳定后（通常为移植术后前3个月）尽早开始，因为移植术后进展期肝病患者12周SVR会降低。值得注意的是，蛋白酶抑制剂是失代偿期肝硬化患者的禁忌证。
对于HBV相关性肝衰竭是否一定要HBV DNA阳性才进行抗病毒治疗，尚存在一定争议。一是HBV DNA不同试剂检测方法的灵敏性存在一定差异，用何种方法作为启动抗病毒治疗的标准尚需进一步研究。二是临床上也看到HBV相关性肝衰竭病情的某一段时期可表现为低病毒载量甚至HBV DNA未检测到，且除外其他诱因，患者病情仍不断进展，有可能需要进行肝移植。因此从该角度讲，有学者认为HBV引起的肝衰竭发生时，无论HBV DNA是否阳性，均应考虑进行抗病毒治疗。
2、内科综合治疗
内科综合治疗部分，此次强调了关注营养，推荐肠内营养包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食，推荐夜间加餐。近期我国将颁布终末期肝病的营养诊治指南，其中将有更详细的陈述。微生态调节治疗，建议应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，以减少肠道细菌易位或内毒素血症。此外粪便菌群移植（FMT）可能成为治疗肝衰竭尤其是肝性脑病的新手段，值得进一步探索。
在免疫调节剂的应用方面，新版指南也有一定的陈述，如胸腺肽可用于慢性肝衰竭、肝硬化合并自发性腹膜炎、肝硬化患者，有助于降低病死率、降低继发感染发生率；对肝衰竭合并感染患者建议早期应用。肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重症酒精性肝炎）等，可考虑肾上腺皮质激素治疗，治疗中需密切监测病情变化，并及时评估疗效与并发症。其他原因所致的肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情短期使用。
3、重视并发症的防治
感染、脑水肿、肝性脑病、急性肾损伤及肝肾综合征、低钠血症及顽固性腹水、出血、肝肺综合征等是肝衰竭常见的并发症。并发症的防治需要引起足够的重视，并采取及时、有效、合理的治疗措施。
以感染为例，新版指南仍推荐常规进行血液和体液的病原学检测；除肝移植前围手术期患者外，不推荐常规预防性使用抗感染药物，但临床上一定注意对感染高风险因素的密切监测与及早合理的干预；一旦出现感染征象，应首先根据经验选择抗感染药物，并及时根据病原学检测及药敏试验结果调整用药；应用广谱抗感染药物，联合应用多个抗感染药物，以及应用糖皮质激素类药物等治疗时，应注意防治继发真菌感染。
4、人工肝
非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确实有一定疗效，其在肝衰竭治疗的地位再次被肯定。指南强调需要了解人工肝的适应证 、相对禁忌证和并发症，根据患者病情的不同进行不同组合治疗。
人工肝治疗肝衰竭方案推荐采用联合治疗方法为宜，选择个体化治疗，注意操作的规范化。主要的经典模式包括：血浆置换／选择性血浆置换、血浆（血液）灌流／特异性胆红素吸附、血液滤过、血液透析。组合式人工肝常用模式主要包括：双重血浆分子吸附（DPMAS）、血浆透析滤过（PDF）、血浆置换联合吸附滤过、分子吸附再循环系统（ MARS）、连续白蛋白净化治疗( CAPS)、成分血浆分离吸附( FPSA)等。
5、肝移植
肝衰竭患者采取肝移植治疗，需要十分清楚适应证和禁忌证，从而有利于内科及人工肝综合治疗与肝移植治疗的有机衔接。新版指南更新时，对于相应指标进行了量化，有助于临床更好地把握好肝移植治疗的时机。
适应证：急性/亚急性肝衰竭、慢性肝功能衰竭患者，MELD评分在15~40分是肝移植的最佳适应证；慢加急性肝衰竭，经过积极的内科综合治疗及人工肝治疗后分级为2~3级的患者，如CLIF-C评分<64分，建议28 d内尽早行肝移植；对于合并肝癌患者，应符合肿瘤无大血管侵犯；肿瘤累计直径≤8 cm或肿瘤累计直径＞8 cm、术前AFP≤400 ng/mL且组织学分级为高/中分化。
禁忌证：4个及以上器官功能衰竭（肝、肾、肺、循环、脑）；脑水肿并发脑疝；循环功能衰竭，需要2种及以上血管活性物质维持，且对血管活性物质剂量增加无明显反应；肺动脉高压，平均肺动脉压力（mPAP）>50 mmHg；严重的呼吸功能衰竭，需要最大程度的通气支持[吸入氧浓度（FiO2）≥0.8，高呼气末正压通气（PEEP）]或者需要体外膜肺氧合支持；持续严重的感染，细菌或真菌引起的败血症，感染性休克，严重的细菌或真菌性腹膜炎，组织侵袭性真菌感染，活动性肺结核；持续的重症胰腺炎或坏死性胰腺炎；营养不良及肌肉萎缩引起的严重的虚弱状态需谨慎评估肝移植。
结语：
鉴于肝衰竭是由多种病因引起的复杂病理生理过程，2018年版《肝衰竭诊治指南》不可能包括或解决肝衰竭诊治中的所有问题。临床实践中，临床医生可参照该指南，充分了解目前肝衰竭的最佳临床证据和现有的医疗资源，在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上，制订合理的诊治方案，非强制性标准。
该版指南基于临床与既往指南的连续性，并结合目前国内外认识及现有证据，进行了不少更新，相信对于进一步提高我国肝衰竭的诊治水平具有十分重要的意义。但鉴于肝衰竭的复杂性及现有证据的局限性，尚有不少问题需要进一步阐明，《肝衰竭诊治指南》也将根据最新的循证医学证据不断进行更新和完善。
（来源：《国际肝病》编辑部）
