ASCO GI 2023第二天：肝胆胰肿瘤研究概览（快速摘要专场）

目的

确定与最佳支持治疗（BSC）相比，是否有更多的肝癌疼痛患者在放射治疗（RT）后1个月疼痛得到改善。

方法

这项多中心、Ⅲ期试验将疼痛性肝细胞癌（HCC）或转移性肝癌（LM）患者以1:1的比例随机分配到BSC单独或联合单分割RT（8 Gy）。符合条件的患者为有不适合局部、局限性或全身治疗的终末期疾病，自化疗或TACE后>4周，自靶向治疗或免疫治疗后>2周，无系统治疗计划。

主要目的是确定从基线到1个月，根据简明疼痛量表（BPI）评估肝癌“疼痛最剧烈”评分改善≥2分的患者比例RT组是否高于BSC组。次要终点包括：①3个月时存活的患者比例；②1和3个月时BPI改善≥2分；③1个月时阿片类药物减少25%；④生活质量改善：癌症治疗功能评价系统之肝胆量表（FACT-Hep）肝胆亚量表（HBS）变化评分≥5，1个月时试验结局指数（TOI）≥7。CCTG HE.1研究设计见图1。

图1. CCTG HE.1研究设计

（引自大会讲者报告幻灯）

结果

66例患者被随机分组，43例为LM（12例结直肠癌肝转移，5例乳腺癌肝转移，4例胰腺癌肝转移，3例肺癌肝转移，19例部位肿瘤肝转移），23例为HCC。59%的患者ECOG体力状况评分为2或3，64%的患者Child Pugh（CP）评分为A级，36%的患者CP评分为B或C级。照射的临床靶体积为全肝或接近全肝（中位数为2013 cc）。42例患者（RT组24例，BSC组18例）在基线和1个月完成了评估。平均基线“疼痛最剧烈”评分为7/10。图2为主要终点BPI疼痛评分从基线至1个月时改善的患者比例。

• 从基线到1个月，67%的RT组患者和22%的BSC组患者的主要终点BPI“疼痛最剧烈”评分有显著改善（P=0.004）。1个月时“疼痛最剧烈”评分改善且阿片类药物使用无增加的患者比例在RT组为21%，在BSC组为0%（P=0.07）。

• 从基线到1个月，接受RT治疗的患者BPI“疼痛最轻微”评分显著改善的比例高于BSC患者（63% vs. 28%，P=0.03），在BPI“治疗后疼痛缓解百分比”方面也是如此（59% vs. 25%，P=0.04）。

• 对所有患者进行敏感性分析，将1个月未进行评估的患者视为“无改善”，结果发现RT组有49%的患者BPI“疼痛最剧烈”评分得到改善，BSC组有12% 得到改善（P=0.002）。11例BSC组患者在1个月后交叉接受RT。与BSC相比，RT后FACT HBS在1个月时出现改善趋势（P=0.07），其他FACT- hep评分量表差异无统计学意义。

• 第30天≥2级AE（CTCAEv4.0）的患者比例RT组为58%，BSC组为33%（P=0.05）。≥3级AE少见。RT有改善3个月生存率的趋势（RT组51% vs. 仅BSC组33%，P=0.07）。

结论

单分割RT（8 Gy）可改善大多数终末期HCC或转移性肝癌患者的肝区疼痛，并有改善生存的趋势。（临床试验信息：NCT02511522）

背景

LAT1是L型氨基酸的转运体（SLC7A5）。癌细胞过表达是肿瘤侵袭性增殖的表现。在肿瘤标本中LAT1的高表达已被确定为各种癌症类型（包括BTC）患者预后不良的预测因子。nanvuranlat（JPH203）是一类选择性抑制LAT1的创新（first-in-class）单药，一项安慰剂对照随机试验评估了nanvuranlat对于预处理的晚期难治性BTC患者的有效性和安全性。

方法

研究纳入四种不同亚型的晚期BTC患者：肝内（IHC）、肝外（EHC）、胆囊（GBC）和Vater壶腹（AVC）。所有患者均对标准化疗和其他研究药物耐药或者不耐受。通过N－乙酰转移酶2（NAT2）将患者预先分类为非快速乙酰化者，通过最小化nanvuranlat的代谢来使其疗效/安全性最大化。主要终点为无进展生存（PFS），采用RECIST 1.1由盲法独立中心评价（BICR）评估。研究设计见图3。

结果

至数据截止日期（2022年2月28日），日本14个中心的211例BTC患者同意接受治疗。使用NAT2检测进行分类，共有106例患者被随机（2:1）分配接受nanvuranlat（n=70）或安慰剂（n=36）。

• Nanvuranlat组达到了其主要终点，与安慰剂组相比，在BICR评估的PFS方面有统计学上的显著改善（HR=0.557；95%CI：0.3435~0.9029；单侧P=0.0164）（图4）。

图4. 主要终点：BIRC评估的PFS

• 在所有BTC亚型中，nanvuranlat组的疾病控制率（DCR）约为25%（平均值=24.6%），而安慰剂组为11.4%。

• 3级不良事件发生率在nanvuranlat组为30.0%，安慰剂组为22.9%。nanvuranlat组和安慰剂组的治疗相关不良事件发生率分别为41.4%和57.1%。没有患者出现导致nanvuranlat治疗中断、剂量减少或死亡的不良事件。

结论

该研究达到了主要终点。LAT1抑制剂nanvuranlat单药治疗在四种不同亚型预处理的晚期难治性BTC患者中显示出有用的临床疗效。该药治疗具有安全性和高耐受性。（临床试验信息：UMIN000034080）

背景

上腹部/下背部疼痛是胰腺和其他癌症累及腹腔神经丛的特征，可能会影响HRQOL；其令人满意的治疗仍是一种未满足的临床需求。我们假设对腹腔神经丛进行消融放射治疗可以减轻疼痛并改善HRQOL。

方法

该研究为一项国际单臂Ⅱ期研究，纳入简明疼痛量表（BPI）平均疼痛水平≥5/11、ECOG 0~2和解剖上累及腹腔动脉的患者。对腹腔神经丛进行25 Gy单分割放射治疗。

主要终点是基于BPI“平均疼痛”11分制的“完全或部分（≥2分）疼痛反应”。次要终点是与基线相比第3周和第6周时HRQOL的变化，由FACT-Hep测量，变化>8分作为最小临床重要性差值（MCID）。

可评估的患者包括符合辐射照射条件的受试者，且其治疗前疼痛水平稳定，治疗后存活3周。样本量为90例可评估患者，统计学检验的功效为90%，显示缓解率≥40%。使用静脉注射吗啡当量剂量评估阿片类药物的使用。采用HRQOL敏感性分析来估算缺失数据的不良结果（FACT-Hep量表总评分为-9）。

结果

2018年至2022年共纳入149例患者，其中125接受治疗的患者中有90例可评估。中位年龄为65.5岁（28~88岁），65%为女性，92%患有胰腺癌，86%患有转移性疾病。中位Zubrod PS为1，中位全身治疗线数为1（范围0~5），中位基线阿片类药物使用剂量为31 mg/d。

图5. 基线特征

• 在3周时，48例（53.3%，95%CI：42.5~63.9）至少有部分疼痛，BPI“平均疼痛”评分在3周时平均下降了2.5分（86/90），在6周时平均下降了3.2分（67/90），P值均< 0.001。见图6。

• 阿片类药物使用剂量在3周（NS）时减少0.6 mg/d，在6周时减少16.9 mg/d （P=0.005）。

• FACT-Hep总评分在3周时增加了7.8分（54/90报告，与8分相比无统计学意义），在6周时增加了16.6分（45/90报道，显著>8分，P=0.01），表明患者的HRQOL有所改善。FACT-Hep的变化在身体健康（Physical Well Being）子量表中尤其明显。

• 试验结局指数（身体、功能和疾病特异性关注的总和）在治疗后3周显著增加（6.6分，P=0.005），6周后甚至更多（14.5分，P<0）。敏感性分析显示，在3周和6周时HRQOL有所改善（1.1，3.8），但这些都低于MCID。

图6. 主要终点

结论

腹腔神经丛SBRT可减轻胰腺癌和其他侵袭腹腔动脉肿瘤患者的疼痛、减少阿片类药物的使用。治疗似乎改善了HRQOL。（临床试验信息：NCT03323489）

背景

RATIONALE-301（NCT03412773）是一项全球性Ⅲ期研究，比较了替雷利珠单抗和索拉非尼作为一线方案治疗成人不可切除HCC（uHCC）患者，满足了其主要终点OS非劣势性。本分析检查了两组患者的HRQoL结果。

方法

组织学证实为uHCC、未接受过系统性治疗的成人患者随机以1:1接受替雷利珠单抗（200 mg IV Q3W，n=342）或索拉非尼（400 mg PO BID，n=332）。采用EORTC QLQ-C30、QLQ-HCC18和EQ5D-5L评估HRQoL。在关键的预先指定的第4临床周期和6临床周期时，使用关键的预先指定的全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）、QLQ-C30身体功能和疲劳量表，以及HCC18指数评分、疲劳和疼痛评分的PRO终点，进行混合模型的重复测量。使用PRO终点用Kaplan-Meier法检测其到恶化的时间。

结果

在两个周期中，通过在GHS/QoL、身体功能、疲劳和HCC症状指数方面的最小二乘均数的差值（LS mean difference）表明，替雷利珠单抗组的HRQoL结果优于索拉非尼组，但在疼痛方面则没有。

替雷利珠单抗组在QLQ-C30 GHS/QoL恶化[风险比（HR）0.68（95%CI：0.49~0.94）]、身体功能[0.53（0.39~0.73）]和疲劳[0.48（0.37，0.63）]恶化以及HCC18指数[0.53[0.34~0.81）]和疲劳[0.60（0.46~0.80）]）恶化方面的风险较低。两只手臂疼痛恶化的风险相似[HR 0.78（0.56~1.09）]。在第4个周期（从基线的平均变化=-0.4（SD=14.52） vs. -4.3（12.92）]和第6个周期（-0.2（17.03） vs. -5.4 （13.09）]，替雷利珠单抗组保持不变，而索拉非尼组EQ-5D-5L VAS（一般健康状态）评分下降。

表1. 健康相关生活质量方面的影响

结论

与接受索拉非尼治疗的患者相比，接受替雷利珠单抗一线治疗的HCC患者的HRQoL更好，特别是在疲劳和身体功能方面。这些结果以及OS、缓解率和良好的安全性结果，支持替雷利珠单抗作为uHCC潜在的一线治疗方案的益处。（临床试验信息：NCT03412773）

背景

比较索拉非尼联合经动脉化疗栓塞（SOR-TACE）与索拉非尼单药作为肝细胞癌合并门静脉血栓（PVTT）术后辅助治疗的疗效和安全性。

方法

该研究是一项Ⅲ期、多中心、随机、对照临床试验。纳入符合条件的PVTT HCC患者，并随机分配（1:1）接受SOR-TACE或单独索拉非尼作为术后辅助治疗。随机分组后3天内开始索拉非尼治疗，初始剂量为400 mg，每天2次。在SOR-TACE组，TACE在索拉非尼给药后1天进行。主要终点为无复发生存（RFS）。

结果

2019年10月至2022年3月，来自中国的158例HCC PVTT患者被纳入研究并随机分组。在中位随访时间28.4个月后，SOR-TACE组的中位RFS明显较长（16.8个月 vs. 12.6个月；风险比，0.57；P=0.002）。SOR-TACE组的中位总生存（OS）也明显长于索拉非尼组（30.4个月 vs. 22.5个月；风险比，0.57；P=0.017），见图8。多因素分析表明SOR-TACE治疗是RFS和OS的独立危险因素。与索拉非尼单独组相比，SOR-TACE组没有显示出额外的毒性。

结论

END