庄莉教授：白蛋白用于肝移植围术期管理的中外分析- 大数跨境

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庄莉教授：白蛋白用于肝移植围术期管理的中外分析

国际肝病

2022-11-03

导读：终末期肝病（ESLD）指各种肝病的终末期阶段，包括慢加急性肝衰竭（ACLF）、慢性肝衰竭、肝硬化急性失代偿（AD）和晚期肝细胞癌等[1]。

仅供医学专业人士阅读参考

为了促进我国肝脏疾病诊疗事业与国际接轨，Takeda与《国际肝病》合作推出此专栏以推进肝脏内外科医生合理应用白蛋白。

终末期肝病（ESLD）指各种肝病的终末期阶段，包括慢加急性肝衰竭（ACLF）、慢性肝衰竭、肝硬化急性失代偿（AD）和晚期肝细胞癌等^[1]。ESLD以肝功能失代偿为特点，可发生腹水、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等并发症^[2]。肝移植（LT）为目前治疗ESLD的最有效手段^[1]。原则上，当各种急性或慢性肝病用其他内外科方法无法治愈，预计在短期内（6～12个月）无法避免死亡者均是肝移植的适应证^[3]。自20世纪70年代肝移植技术引入我国以来，我国肝移植技术日趋成熟，移植外科技术已不再是影响手术成功与否的关键因素，但因供肝短缺、肝移植术后并发症以及预后差等多种因素导致肝移植治疗开展受限^[3]。因此，高效地利用和分配有效的供肝资源以及加强围手术期管理对于肝移植来说非常重要。

肝移植受者疾病危重程度的评估标准及影响肝移植的危险因素

肝移植受者疾病危重程度的评估标准

终末期肝病模型（MELD）评分系统是目前临床上广泛应用的受体疾病危重程度评估与供器官分配评价标准^[4]。目前常用的评分系统如下表所述。COSSH-ACLF 2.0为我国学者建立的一种新的简化预后评分，可以相对准确预测HBV-ACLF患者的预后。该评分基于6个临床指标实测值，不依赖器官评分、极大简化临床应用，相比于欧洲CLIF-C模型更简单及精准。COSSH-ACLF 2.0建立了以8.4、7.4为阈值的精准危险分层体系，克服了其他标准无危险分层能力的局限性^[5]。

低白蛋白水平：影响LT受者等待期生存率和移植后生存情况的危险因素

多项研究发现低白蛋白血症、1型肝肾综合征（HRS）、低钠血症、感染等并发症可导致肝移植等待期间受体病情进展，疾病状态无法维持，以至于无法及时等到供器官，或增高患者移植等待期的死亡风险、移植后受体死亡率与移植物丢失率^[10-13]。研究显示肝移植前的低白蛋白血症可显著增加终末期肝病患者移植等待期间的死亡风险，同时显著降低了患者接受肝移植的概率。

在一项纳入了128 348例等待肝移植的成年终末期肝病患者资料的回顾性分析中，研究者根据列入等待名单时患者的血清白蛋白水平将他们分为：正常组（血清白蛋白≥3.5 g/dl）、轻中度低白蛋白血症组（血清白蛋白为2.5-3.4 g/dl）和重度低白蛋白血症组（血清白蛋白＜2.5 g/dl）。在对肝移植等待期间死亡预测因素进行多因素逻辑分析后，研究者发现：低白蛋白血症的严重程度与患者等待期间死亡概率增加有关（白蛋白2.5-3.4 g/dl：HR：1.81；95%CI：1.62-2.01；P<0.001；白蛋白<2.5 g/dl；HR：2.46；95%CI：2.20-2.76；P<0.001）。并且无论严重程度如何，低白蛋白血症患者与白蛋白正常的患者相比，接受肝移植概率均显著降低（白蛋白<2.5 g/dl: HR：0.80；95%CI：0.78-0.83；P<0.001)^[14]。此外，肝移植前的低白蛋白血症是患者肝移植术后发生急性肾损伤（AKI）的独立危险因素。

一项旨在明确肝移植术前肾功能正常的患者中急性肾损伤（ARI）和急性肾功能衰竭（ARF）的发生率、危险因素及影响的回顾性队列研究，共纳入了334例肝移植术前血清肌酐≤1.5 mmol/L的患者，其中分别有20.4%和18.0%的患者在术后一周出现了ARI和ARF。经多因素分析后发现：术前低白蛋白血症（≤3.5 g/dl）、红细胞输注需求增加、需要使用大剂量血管加压药均为肝移植术后发生AKI的独立危险因素^[15]。

原发病进展也是影响LT受者等待期生存和移植成功的重要因素。以肝癌肝移植为例，一项纳入了373例等待LT的肝细胞癌患者的临床研究，对移植前肿瘤进展的相关因素进行回顾性分析，结果显示，基线低白蛋白血症（＜34 g/L）是肿瘤进展（TTP）的独立风险因素。在满足所有低风险标准的162例患者中，低白蛋白血症仍是疾病进展的独立风险因素，2年TTP率显著低于白蛋白水平正常患者（68% vs. 95%，P=0.004）^[16]。

受体全身衰弱（包括营养支持与多器官功能等）情况，也是影响LT受者等待期与术后预后的重要因素。衰弱指数（LFI）综合了握力、坐位起立和平衡测试，简便易行，结果客观可靠、具有可重复性^[17]。多项研究表明在肝移植术前管理中应用LFI进行衰弱评估与预康复策略，对术前决策（含供体分配）、围手术期预警、术前患者优化管理等方面均有改进意义^[18,19]。

白蛋白在肝移植术围手术期的应用

白蛋白用于肝移植术前

终末期肝病患者体内因白蛋白合成减少、丢失、功能异常而导致的病情恶化及相关并发症在使用人血白蛋白治疗后大多可获得一定程度的缓解，甚至好转。

意大利肝脏研究学会（AISF）联合意大利肾病学会（SIN）共同发布的《肝肾疾病意见书（2021版）》中指出急性肾损伤（AKI）在LT后发生率高达70%，这些患者中有15%需要在LT后立即进行肾脏替代治疗（RRT）^[20]。移植后早期AKI与不良预后相关，因此，预防和早期处理围术期AKI对改善远期预后至关重要。意见书指出应谨慎使用利尿剂，即使血肌酐轻微升高也应停用，避免使用肾毒性药物（如非甾体抗炎药、氨基糖苷类药物、造影剂），对于腹腔大量穿刺放液和（或）自发性细菌性腹膜炎患者应系统使用白蛋白，以降低LT后早期AKI的风险^[20]。

我国《成人慢加急性肝衰竭肝移植围手术期管理专家共识》指出：慢加急性肝衰竭（ACLF）患者常合并肝肾综合征（HRS）和非HRS的AKI。内脏血管扩张是引起HRS的最重要因素，与单独使用白蛋白或安慰剂相比，血管加压素联合白蛋白逆转HRS效果明显。该共识推荐：保证充足的肾脏灌注，积极控制感染。血管加压素联合白蛋白治疗有助于改善肾脏灌注，可作为HRS的一线治疗^[21]。

中华医学会器官移植学分会发布的《中国肝移植受者选择与术前评估技术规范（2019版）》指出等待肝移植的患者常因肝脏疾病并发症或其他临床相关问题而需住院治疗，对于肝硬化腹水推荐给予白蛋白提高血浆胶体渗透压。

此外，张维等采用回顾性分析方法分析了129例肝移植患者围手术期人血白蛋白的使用情况，统计患者的基本资料、人血白蛋白适应证、围手术期血清白蛋白浓度，并对人血白蛋白使用情况、相关并发症等数据进行统计和评价。作者得出结论：在围手术期保持血清白蛋白水平在30 g/L以上能够降低术后出现腹水以及感染概率^[22]。

白蛋白用于肝移植术中

在大型腹部手术中，血浆白蛋白的浓度可能大幅度下降，因此，在肝移植过程中和移植后，需要注入外源性白蛋白进行容量替代和维持血浆白蛋白浓度^[23]。

国外的一项前瞻性研究纳入11例肝移植患者，通过输注外源性白蛋白，观察术前、手术结束时以及术后3天时白蛋白浓度与液体量（包括血液及引流量、尿液、汗液、漏液总量、白蛋白和血液制品、晶体液和葡萄糖、右旋糖酐等）。结果表明，术后3天时白蛋白浓度较手术结束时显著提高（P=0.041），术后3天时液体量与术前无显著性差异（P=0.058)^[23]。

国外一项旨在探讨肝移植术后早期肾、呼吸功能不全与术中补液关系的随机对照研究纳入了67例接受原位肝移植的终末期肝病患者，患者随机分为限制性液体复苏组（予5%白蛋白、冷冻血浆和浓缩细胞治疗）及非限制性液体组（予10 ml/kg/h的生理盐水）。对两组患者术后早期呼吸功能和肾功能不全的情况进行评估后发现：应用白蛋白进行限制性液体复苏可保持血流动力学稳定，显著降低术后肺功能不全风险^[24]。

白蛋白用于肝移植术后

低白蛋白血症是肝移植患者的常见并发症，肝移植术后低蛋白血症与术后多种并发症相关，也是患者预后的重要影响因素。肝移植术后选择合理的白蛋白应用方案将有益于提高肝移植患者术后近远期疗效^[25]。

一项在998例接受活体肝移植患者中开展的回顾性研究显示，术后早期（术后2天）低白蛋白血症是AKI的独立危险因素，术后AKI与活体供肝移植术后ICU住院时间和总死亡率相关^[26]。

腹水是肝硬化最常见的并发症，腹水患者中自发性细菌性腹膜炎（SBP）的发生率高达30%。移植后早期感染是发病率和死亡率增加的主要原因，同时免疫抑制治疗也会增加感染发生率，在移植前充分治疗感染是降低术后并发症的重要方法。发生SBP的肝硬化患者腹水蛋白水平显著降低于未发生SBP患者（P=0.008）且低蛋白血症与SBP复发率升高独立相关^[27,28]。

一项国外回顾分析，通过序贯器官衰竭估计评分（SOFA），比较15例肝移植后连续输注7天白蛋白的患者与对照组刚入院的15例患者的累积器官功能。结果表明，持续输注白蛋白组的平均SOFA评分显著低于对照组（P<0.001），白蛋白可以改善肝移植术后患者的累积器官功能^[29]。

综上，目前肝移植技术已日趋成熟，由于需行肝移植的患者肝功能受损，肝移植受者容易出现低白蛋白血症，而伴发低蛋白血症的肝移植患者术后并发症风险增加。因此，肝脏移植围手术期常规个体化给予外源性白蛋白，可减少所需的血流动力学支持量，对于预防及治疗肝脏移植受者的并发症具有非常重要的作用。目前白蛋白在肝移植术围手术期的应用虽已得到国内外众多指南和共识的推荐，但围术期应用人血白蛋白的研究相对较少，尚需开展更多临床研究以明确白蛋白用于肝移植术围术期管理的有效性及安全性、白蛋白的最佳给药方案、时机、疗程等。这些均有待于临床医师和科研工作者不断深入探索，从而为肝移植术在围手术期应用白蛋白提供更为充分的循证医学证据。

专家简介

庄莉 教授

树兰（杭州）医院

重症医学科副主任

移植监护室主任

l外科学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师

第十七/十八届中华医学会外科学分会移植学组委员

中华医学会器官移植分会肝移植学组秘书

第一届中华医学会器官移植分会儿童移植学组委员

第一届中国医师协会器官移植医师分会器官捐献专业委员会委员兼副秘书长

中国康复医学会器官移植康复委员会常委

中国研究型医院学会加速康复外科专业委员会肝脏加速康复学组委员

国家创伤中心器官保护专业委员会委员

BMJ Q&S 中文版青年编委

浙江省医师协会器官移植分会常委及总干事

浙江省医学会器官移植分会委员

浙江省医学会热带病与寄生虫病分会学分会细菌真菌感染诊治学组组员

浙江省医疗数据产业研究会重症医学研究分会委员

中国重症血液净化协作组第一届移植血液净化学组委员

参与“973”，“863”，“十三五”等肝胰移植相关各项重大科研项目

参与多篇器官移植相关指南及书籍的编撰，在国内外核心期刊发表多篇文章

研究方向：外科极危重症监护治疗与管理，危重症肝病的诊治，肝移植围手术期管理以及并发症诊治等，肝癌肝移植术后诊治探索

参考文献

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审批编号：VV-MEDMAT-76519

获批时间：2022年10月

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