AASLD五分钟丨王炳元教授：失之东隅，收之桑榆——anakinra vs. 激素治疗重症酒精性肝炎RCT研究的启示

国际肝病

2022-11-05

导读：为给广大肝病医生提供有关2022美国肝病研究学会（AASLD）年会更新鲜、更热点、更重磅的一手学术资料，《国际肝病》特设“AASLD五分钟”专题报道。

编者按

为给广大肝病医生提供有关2022美国肝病研究学会（AASLD）年会更新鲜、更热点、更重磅的一手学术资料，《国际肝病》特设“AASLD五分钟”专题报道。在AASLD大会期间，我们将特别邀请国内肝病专家作为我们的特约播报员，针对病毒性肝炎、NAFLD/NASH、酒精肝、肝硬化、终末期肝病、自身免疫性肝病以及肝癌等不同肝病领域，从临床医生视角精选各领域最重磅的研究，并对以上研究内容进行精彩的解读与总结。本期我们特别邀请到中国医科大学附属第一医院王炳元教授为广大读者带来酒精性肝病领域的重磅研究。

Late Breaking Oral Abstract Session 2

anakinra+硫酸锌vs. 激素治疗重症酒精型肝炎：一项随机对照试验

Date: Monday, November 7th

Time: 2:00 - 3:30 PM EST

Room: Ballroom ABC

酒精性肝炎（AH）是一种一种由酒精导致的、潜在威胁生命的急性肝损伤，临床表现可从无症状的肝脏生物化学紊乱到暴发性肝衰竭或死亡，在世界范围内具有较高的发病率和病死率，但有效的治疗方法却非常有限。在2022美国肝脏研究协会（AASLD）年会上，美国印第安纳大学Samer Gawrieh等报告了重组人白介素（IL）-1受体拮抗剂——anakinra+硫酸锌（A+Z）治疗方案对比标准的激素在重症酒精性肝炎（SAH）患者的安全性和有效性。

研究背景

SAH作为酒精性肝病中的危重症，患者并发症多, 病死率高。糖皮质激素是目前重要的治疗药物，既往研究表明，激素治疗虽然可改善SAH患者的30天生存率，但却未能显著改善90天生存率。

anakinra是一种有效的抗炎药，与糖皮质激素治疗相比，其在关节炎患者中的感染率较低。在败血症和巨噬细胞活化综合征患者的治疗中已被证明是安全的。anakinra在既往II期临床研究中已显示出一定的疗效，但尚未有大型随机对照研究将anakinra与标准的激素治疗进行比较。因此，美国国家防止酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）于2020年7月至2022年8月在美国8家临床中心联合进行了该项随机、双盲、安慰剂对照试验（RCT）。

研究方法

研究纳入MELD评分20-35的成年SAH患者，随机分为两组：1）A+Z组（n=74），每日皮下注射anakinra 100 mg，持续14天，联合每日口服ZnSO4 220 mg，持续90天；2）对照组（n=73），每日口服强的松40 mg，持续30天，另给予患者与对应组相匹配的安慰剂。主要研究终点为90天的总生存率；通过log-rank检验对两个治疗组进行比较。

研究结果

所有SAH患者平均基线MELD评分（25.0±3.6），年龄（44.7±9.9）岁，BMI（29.6±7.0）kg/m²，肌酐（0.8±0.3）mg/dL。中期分析显示，A+Z组患者90天总生存率显著低于对照组，分别为69.9% vs. 91%（P=0.0025，图1A），因而研究提前终止。A+Z组中4名患者接受了肝移植，而对照组有1名受试者进行了肝移植。A+Z组的无移植存活率显著低于对照组（P=0.0007）。

图1. 两组患者90天总生存率和无AKI生存时间的比较

安全性方面，A+Z组49名（66.2%）受试者发生严重不良事件（SAE），对照组41名（56.2%）受试者出现SAE（P=0.14）。A+Z组30名（41%）受试者发生急性肾损伤（AKI），而对照组仅15名（21%）受试者发生AKI（P=0.0046，图1B）。大多数AKI发生在研究的前30天。最终，A+Z组中15人（79%）受试者死于AKI。A+Z组23人（31%）感染新冠肺炎，对照组20人（27%）感染新冠肺炎（P=0.6）。研究期间仅发生1例（A+Z组）非致命真菌感染。

研究结论

该项研究结果显示，A+Z治疗的SAH患者90天生存率和显著低于对照组，而AKI发生率则显著高于对照组。A+Z组和对照组的90天存活率均高于SAH先前的治疗试验报告。

专家点评

这是一个多中心、随机、双盲、对照研究，相比较过去的相对比较开放性的研究，避免了很多人为的干扰因素，因此是比较客观可靠的。总的来说，它给我们主要有以下三方面的启示，值得大家去认真思考。

首先，这项研究的结果无论是A+Z组还是激素对照组，患者的生存率远远高于既往所有的研究，究其原因还是研究在设计上用的随机双盲、安慰剂对照研究，可靠性比较强。

其次，是关于激素应用的时机。酒精性肝炎的发病机制复杂，目前尚不完全清楚。大量研究显示，炎症是酒精性肝炎重要发病机制之一，表现为大量炎症细胞浸润和肝内多种炎症基因上调。越来越多的证据表明，酒精性肝炎的炎症是由危险相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）引起。以上两种模式会进一步加重或者激化肝脏产生一个激烈的炎症反应。

目前认为“内毒素-巨噬细胞-细胞因子风暴”为SAH相关肝衰竭的主要发生机制，在肝衰竭前期和早期阶段，免疫损伤起主导作用，此时应用糖皮质激素可起到抗炎及免疫抑制的作用，减轻炎症反应，有效减少AKI的发生，改善疾病预后；而在肝衰竭晚期则以免疫抑制为主，继续应用糖皮质激素会增加感染机会，不利于肝衰竭患者生存。

这项研究就给了我们一个很好的提示，只要早期抓住炎症反应激烈期的时机，应用激素治疗的效果非常好。我们看到这项研究中采用激素治疗（对照组）的患者90天总生存率高达91%，比既往研究的报道都要高。

第三，研究中有11例患者用激素的过程中不满足里尔（Lille）评分而退出激素治疗，但患者仍然在90天内100%完全生存，说明SAH有潜在的可逆性，不要过早的按照肝衰竭进行处理，特别是过早的进行肝移植，不仅浪费医疗资源，也会使患者得不到更好的效益。

原文链接：Samer Gawrieh, Srinivasan Dasarathy, Wanzhu Tu, et al. anakinra Plus Zinc Versus Prednisone for Treatment of Severe AlcoholAssociated Hepatitis: A Randomized Controlled Trial. AASLD 2022 Abstract 5007

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