一文读懂丨自身免疫性肝炎的治疗指征、治疗方案以及相关不良反应

自身免疫性肝炎（AIH）是由针对肝细胞的自身免疫反应引起的肝脏炎症性疾病，通常发生在遗传易感个体中，AIH的患病率在世界范围内呈增加趋势。AIH起病隐匿，临床表现常为非特异性症状，病情的严重程度也不相同，导致AIH的临床治疗效果不理想。本期“一文读懂”将从治疗指征、治疗方案、治疗相关不良反应、治疗应答、特殊情况下的治疗和肝移植六个方面展开介绍AIH，供读者学习参考。

一、治疗指征

所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制治疗，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。具体而言：

①中度以上炎症活动的AIH患者（血清转氨酶水平>3×ULN、IgG>1.5×ULN），急性[ ALT和（或）AST超过正常上限10倍]甚至重症（伴出凝血异常INR>1.5）应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭。

②对于轻微炎症活动（血清转氨酶水平<3×ULN、IgG<1.5×ULN）的老年（>65岁）患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动患者可进行治疗。

③从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静脉周围炎等特点提示急性或重症AIH，需及时启动免疫抑制治疗。轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂反指征者。而存在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化AIH患者则无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3～6个月随访一次）。

大多数AIH患者对免疫抑制治疗应答良好，而免疫抑制治疗可显著改善重度AIH患者的预后。总体原则是：患者肝内炎症（界面性肝炎甚至桥接样坏死）越重，越易进展至肝硬化，这些患者越需要治疗。临床倾向于对病情较轻的患者也进行免疫抑制治疗，因为临床显示这些患者同样会进展至肝硬化。当然，对于非活动期AIH，密切随访是关键。血清转氨酶水平并不是判断AIH患者病情轻重的敏感指标。特别指出，肝组织学对于判断治疗指征非常重要。

对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者不应给予免疫抑制治疗。但上述AlH患者若肝病进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗。美国肝病研究学会（AASLD）在AIH诊疗指南中特别指出硫唑嘌呤在以下患者中禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC<2.5×10⁹/L或血小板<50×10⁹/L），或已知有巯基嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏者。

无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启动免疫抑制治疗。糖皮质激素和硫唑嘌呤作为AIH的标准治疗药物均有不同程度的副作用。这也是需要我们进行疗效风险评估和个体化治疗的关键所在。应注意观察硫唑嘌呤的毒副作用，特别是骨髓抑制的发生。对于AASLD指南中关于仅在严重血细胞减少者（WBC<2.5×10⁹/L或血小板<50×10⁹/L）中禁用硫唑嘌呤的建议，需小心掌握。临床上对于WBC<4.0×10⁹/L的患者就考虑慎用硫唑嘌呤。

另外，肝硬化患者也容易在使用硫唑嘌呤后发生骨髓抑制。硫唑嘌呤所致骨髓抑制一般在停药后可自行恢复，但应避免因随访疏忽造成粒细胞缺乏和重症感染的发生。关于硫唑嘌呤使用后如何随访血细胞检查尚未达成一致，临床建议使用硫唑嘌呤后每周检测血常规连续4次，每2周检测血常规检查连续4次，然后以每3～4周的间隔进行血常规监测。

二、治疗方案

泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗时，泼尼松（龙）初始剂量为30 mg/d，并于4周内逐渐减量至10 mg/d；硫唑嘌呤为50 mg/d或欧洲学者习惯按1～2 mg/kg计算用量。优先推荐联合治疗方案，特别适用于同时存在下述情况的AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。大剂量泼尼松（龙）单用时，初始剂量为40～60 mg/d，并于4周内逐渐减量至20 mg/d。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤以及疗程小于6个月的AIH患者。注:泼尼松龙可等剂量替代泼尼松。

泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗时，泼尼松(龙)剂量为1～2 mg/（kg ·d），最大剂量60 mg/d；硫唑嘌呤为1～2 mg/(kg·d)或6-巯基嘌呤1. 5 mg/(kg·d)。

需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前做基线骨病检测并每年监测随访。骨病的辅助治疗包括：坚持规律的负重锻炼、补充维生素D和钙质，以及适时给予骨活性制剂如二膦酸盐治疗。未行甲型和乙型病毒性肝炎疫苗接种或对上述病毒易感的AIH患者均应在治疗前接种上述疫苗。通常提倡泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，从而减低糖皮质激素用量和副作用。

泼尼松（龙）单剂治疗时也可选择起始剂量30～40 mg/d。治疗应强调个体化处理。总体原则是：糖皮质激素剂量较大时可每周减量10 mg，至20 mg/d以下时，每周减量2.5～5 mg为宜。此外，应注意观察患者的治疗反应，应答良好者可按计划减量。如在某一剂量水平血清转氨酶水平下降不明显，可以该剂量延长治疗1～2周再考虑减量。硫唑嘌呤的剂量一般以50 mg/d为宜，偶可加量至75 mg/d，但治疗过程中需密切监测患者血象改变。

三、治疗相关不良反应

约13%患者因治疗相关不良反应而过早停药。不能耐受糖皮质激素是停药的最主要原因，包括不能耐受的体形改变或肥胖（47%）、骨质疏松伴脊柱压缩（27%）、脆性糖尿病（20%）和消化性溃疡（6%）。糖皮质激素的剂量必须减少至缓解症状的最小剂量，有时需要停用药物。硫唑嘌呤可作为糖皮质激素的替代药物使用，这时剂量可增加至2 mg/(kg·d)。偶可出现胆汁淤积性肝炎、胰腺炎、进行性白细胞减少或胃肠道不适等情况下必须停用硫唑嘌呤，相应地调整泼尼松（龙）剂量至足以抑制疾病活动。

治疗前需与患者共同评估糖皮质激素治疗可能带来的潜在不良反应。硫唑嘌呤治疗前或治疗过程中出现血细胞减少的AIH患者，建议检测其巯基嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）基因多态性，以除外TPMT等位基因完全缺乏者。此外，若有条件还可进行TPMT活性检测。编码巯基嘌呤甲基转移酶的基因具有高度多态性，酶活性由硫唑嘌呤诱导。潜在性严重酶活性减低的情况很少见，估计只占人群的0.3%。该酶的中等活性的异质性较常见，占人群的11%。目前尚不知道该酶活性的安全水平。酶活性低者最好避免使用硫唑嘌呤，而中位活性水平避免大剂量使用，并密切观察。

布地奈德（budesonide）是第二代皮质类固醇激素，理论上副作用很少，与糖皮质激素受体的亲和力约为泼尼松（龙）的15倍，故疗效较优。口服后90%药物在肝脏内首过代谢，肝脏内布地奈德被清除前可以高浓度地作用于致病淋巴细胞，使其最终避免全身副作用。非肝硬化患者若无法耐受泼尼松龙者可换用布地奈德，但在进展性肝硬化和因伴有门脉侧支循环开放的AIH患者中不宜应用。

四、常规治疗过程管理

建议疗程中每3～6个月检测一次血清AST或ALT、总胆红素和γ-球蛋白或IgG水平，以观察是否有所改善。治疗应维持至AST或ALT总胆红素、γ球蛋白或IgG水平降至正常值，并且肝组织学恢复正常、无炎症活动的表现。建议免疫抑制治疗至少持续24个月，停药前一段时间内患者的生化指标应已达到缓解。

AIH的治疗是一个较长期过程，最短疗程为2年。多次复发者，推荐长期维持治疗。由于很少患者能接受治疗后再次肝活检评估，使临床医师较难把握停药指征。血清IgG水平在一定程度上可反映体内免疫应答强度，应注意观察，以作为停药时的参考。

常规治疗过程中出现临床症状、实验室检查或组织学恶化，即治疗失败的患者，建议给予大剂量泼尼松（龙）（60 mg/d）单药或泼尼松（龙）（30 mg/d）+硫唑嘌呤（150 mg/d）联合治疗。对于已接受至少36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的不完全应答患者，建议泼尼松（龙）或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态。不能耐受药物（药物毒性）的患者应减量或停用。AIH患者应答不完全或治疗失败时，可适当加大糖皮质激素或硫唑嘌呤剂量。但应注意国人对于糖皮质激素和硫唑嘌呤的耐受性可能不如欧美国家，需酌情掌握，并和患者及其家属充分沟通有关治疗的利弊和潜在风险。

撤药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松（龙）+硫唑嘌呤联合治疗，减量并以硫唑嘌呤2 mg/(kg·d)单药维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予泼尼松（龙）小剂量（≤10 mg/d）长期维持治疗。对于有AlH复发史、以硫唑嘌呤或小剂量泼尼松（龙）长期维持治疗的患者，建议至少治疗24个月且血清AST或ALT持续正常，经充分权衡利弊后才可尝试逐渐停药。撤药后复发是AIH的临床特点之一，AIH患者即使在停药后还需严密监测肝功能情况。复发患者对于标准方案还会有较好的应答。对于多次复发患者可考虑小剂量免疫抑制剂长期维持治疗。

治疗失败的成人AIH患者在考虑换用其他药物如：环孢素（cyclosporin A，CyA）、他克莫司（tacrolimus，FK 506）或吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）之前，应先予以大剂量泼尼松（龙）（60 mg/d）或泼尼松（龙）（30mg/d）+硫唑嘌呤（150 mg/d）联合治疗。MMF或CyA是在治疗失败的患者中应用最多的试验性替代免疫抑制剂。目前MMF 2 g/d的应用前景最佳。病情恶化的、依从性良好的初治AIH儿童患者，建议增加其泼尼松和硫唑嘌呤的服用剂量。此类患者有可能成为肝移植的候选者。

AIH的补救治疗往往是经验性的，多为个案或小病例组报道。需等待大样本随机对照试验的结果验证疗效。AIH 肝硬化以及正常已缓解的患者，无论男女，均应每6个月检测一次血AFP和腹部超声检查以除外肝细胞癌。综合考虑疗效及副作用之间的利弊，目前，医学界认为对大多数AIH患者而言，泼尼松（龙）+硫唑嘌呤联合治疗为最佳治疗方案。

五、特殊情况下的治疗

AIH可在妊娠期或产后首次发病。在这些患者中，迅速诊断和及时治疗对于避免胎儿危险非常重要。妊娠不是治疗的禁忌证，AIH患者甚至肝硬化患者也能成功分娩。但早产儿（30%）、出生时低体重（35%）、剖宫产率较高（26%）、 流产率增加（33%）等情况的发生较正常孕妇常见，与其他慢性疾病的孕妇相似。期望妊娠的AIH妇女在严格监护下一般均能完成分娩。

门脉高压时会增加妊娠危险性，因妊娠这一生理过程本身就会造成血容量增加、下腔静脉回流下降、从奇静脉和食管静脉曲张血管回流的血流量增加。23%妊娠肝硬化患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血，24%患者出现肝功能衰竭。这些血流动力学改变增加曲张静脉出血和肝功能衰竭的危险性。因此，晚期肝硬化和门脉高压女性患者最好避孕。

几十年来，虽然我国已实现新生儿乙肝疫苗全接种、规范血液制品管理使得慢性病毒性肝病发病率呈下降趋势，但就全球而言仍属病毒性肝炎高发区，确实存在部分AIH患者同时感染HBV或HCV。AIH合并HBV感染者先以核苷（酸）类似物口服抗病毒治疗，然后再开始免疫抑制治疗。丙肝的干扰素治疗可能使AIH恶化，而在合并慢性病毒性肝炎患者中使用糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗AIH可增加病毒复制。建议AIH合并HCV感染患者首先考虑免疫抑制剂进行治疗，获得生化缓解后再考虑使用长效干扰素-α等抗病毒治疗。

只要肝内炎症为活动性，肝硬化就不是糖皮质激素治疗的禁忌，并且活动性肝硬化患者对药物治疗仍可能有良好的应答。肝硬化患者对初始激素治疗的应答与非肝硬化患者相似。泼尼松龙单药治疗时可能带来更多的副作用，而联合治疗时仅有少部分的患者出现副作用。临床上总有部分患者因出现严重的糖皮质激素相关副作用（如食管胃底静脉曲张破裂引起的消化道出血）不得不过早停药，从而导致AIH不能完全缓解或复发。

约25%的AIH患者在服用硫唑嘌呤过程中出现副作用，10%患者不得不撤药，尤其是肝硬化患者。硫唑嘌呤最严重的副作用为骨髓抑制，故应在随访过程中严密监测患者外周血白细胞和中性粒细胞计数。临床上对于WBC<4.0×10⁹/L的患者就应考虑慎用或停用硫唑嘌呤。此外，甲型和乙型病毒性肝炎易感患者应尽早进行相关疫苗注射。

六、肝移植

患者若起病时即出现失代偿、病情严重且药物治疗后血清转氨酶无明显改善，应考虑肝移植，特别是以暴发性肝衰竭起病者。除此之外，下列患者也应考虑行肝移植：治疗过程中出现肝功能失代偿的临床症状（腹水、肝性脑病或肝肾综合征）或发生肝细胞癌。其他指征包括：MELD评分大于15分或Child-Pugh评分大于10分。若患者已行药物治疗但仍有可预见的肝功能失代偿征兆，如：静脉破裂出血、超声示“纤维化"缩小的肝脏、血清白蛋白下降、甚至少量腹水或踝部水肿，这种情况下肝病科医师应与肝移植中心共同会诊，对患者进行移植指征的评估。

AIH复发的肝移植患者建议以泼尼松（龙）+硫唑嘌呤联合治疗，相关剂量应根据AST或ALT被抑制的水平来调整，或者可增加激素用量并同时优化钙调磷酸酶抑制剂的剂量（推荐他克莫司）。若复发患者长期AST或ALT无法复常，建议在激素+钙调磷酸酶抑制剂的治疗方案基础上加用MMF 2 g/d。若复发患者长期治疗应答不完全，建议将他克莫司替换为环孢素，或将钙调磷酸酶抑制剂替换为西罗莫司。肝移植后的难治性复发性AIH患者，当进展至移植肝功能丧失时应考虑再次肝移植。