前沿速递丨妊娠期乙肝抗病毒药物治疗的安全性报告- 大数跨境

国际肝病

2022-11-20

导读：母婴传播是HBV的重要传播途径，阻断HBV母婴传播是消除乙型肝炎的关键，加强慢性HBV感染的孕妇及其所分娩婴儿的规范化管理是切断HBV母婴传播的有效措施。

编者按

母婴传播是HBV的重要传播途径，阻断HBV母婴传播是消除乙型肝炎的关键，加强慢性HBV感染的孕妇及其所分娩婴儿的规范化管理是切断HBV母婴传播的有效措施。近年来，妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播已被广泛接受并应用于临床实践中，对于消除HBV母婴传播起到了积极的作用。然而，既往有关妊娠期抗病毒药物治疗的安全性数据大多来源于妊娠晚期服用抗病毒药物的情况，仍较缺乏在妊娠不同阶段抗病毒治疗的安全性研究。本文结合2022年1月31日最新发布的美国抗逆转录病毒妊娠登记系统（Antiretroviral Pregnancy Registry，APR）中期报告数据，以及2022 年新颁布的《APASL妊娠期HBV感染管理指南》，对于目前妊娠期抗病毒药物治疗的安全性进行了汇总。

APR最新中期报告封图

（http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf）

APR是一个于1989年建立的国际性、自愿性和前膽性的队列研究，旨在发现与妊娠期抗逆转录病毒药物暴露相关的婴儿畸形，记录妊娠期暴露于抗病毒药物孕妇的登记数据^[1]。入组人群为使用抗逆转录病毒药物的孕妇，包括HBV感染者、HIV患者以及HIV暴露前或暴露后预防。每6个月一次统计分析，发布中期报告。

截至2021年7月31日，APR前瞻性招募24,876（+266）位孕妇，其中HBV感染者（合并或不合并HIV）1071例。受试者来自70个国家，主要来自美国（73.1％）和中国（2.7％）。在APR中关于TDF、TAF治疗HBV感染孕妇致新生儿出生缺陷率的统计分析显示，对照美国CDC亚特兰大市正常妇女新生儿出生缺陷率2.72%（2.68%，2.76%），对TDF追踪16年一直保持较低的出生缺陷率：其中，孕早期累积样本量4657例，出生缺陷率2.47%（2.0%, 3.0%），孕中晚期累积样本量1983例，出生缺陷率2.6%（1.9%, 3.4%）；对TAF追踪5年，孕早期累积样本量684例，出生缺陷率3.51%（2.3%, 5.2%），孕中晚期累积样本量152例，出生缺陷率3.3%（1.1%, 7.5%）（见图1）。由于总体TAF暴露患者数有限，其安全性仍有待验证。

图1. APR关于TDF、TAF治疗HBV感染孕妇致新生儿出生缺陷率的最新数据

2022年2月，亚太肝脏研究协会（APASL）发布了《APASL妊娠期HBV感染管理指南》^[2]（以下简称指南），针对妊娠期HBV感染的管理提供了指导性建议。基于WHO的一项大型荟萃分析（共纳入129项研究）和Funk等的一项荟萃分析^[3,4]，TDF用于围产期预防母婴传播的OR值分别为0.16（95%CI：0.10～0.26）和0.16（95%CI：0.09～0.25），因此指南推荐^[2]：TDF用于需要抗病毒预防的HBV孕妇，以预防HBV的母婴传播（B1）。

既往研究表明，妊娠期服用妊娠安全B类抗病毒药物对胎儿的生长发育无不良影响，未增加婴儿出生缺陷的发生率，且对婴儿出生后的骨代谢和生长发育无明显影响^[5-7]。对于孕前已接受长期NA治疗的患者换药，指南推荐^[2]：妊娠期间，用药应考虑从FDA妊娠药物分类的C类转换为B类，推荐将TDF作为孕妇的首选抗病毒药物（B1）。

指南系统性回顾了妊娠人群中使用TAF的安全性研究，鉴于TAF在妊娠患者中应用的数据有限，已有的五项研究显示（见表1），妊娠期TAF对新生儿早期生长发育影响较小，但是样本量仍然有待于提高^[8-12]。

表1. 妊娠人群中使用TAF安全性研究汇总

既往关于接受抗病毒治疗的慢性HBV感染女性母乳喂养的多项安全性研究^[13,14]显示，新生儿从母乳中摄入TDF暴露量很低（见表1）。土耳其一项研究^[15]考察了TDF在慢性HBV感染女性母乳喂养时新生儿真实摄入情况，共纳入11对母婴，母亲确诊为CHB患者且至少接受了一个月的TDF治疗。结果表明，母亲血浆和乳汁中TFV浓度分别为 88.44（IQR：62.47-116.17）ng/mL和6.69（IQR：4.88-7.03）ng/mL；所有婴儿血浆中TFV浓度均为0 ng/mL。该项研究表明哺乳期使用TDF对于婴儿是安全的。因此，指南推荐^[2]：对于接受TDF预防或治疗HBV的母亲，不应禁止母乳喂养，而应鼓励母乳喂养（B1）。

表2. 抗病毒治疗的慢性HBV感染哺乳期女性母乳喂养的多项安全性研究

相比之下，近期一项关于TAF治疗的慢性HBV感染女性在母乳喂养时对新生儿影响的IV期、开放标签、单臂、多中心试点研究^[16]，纳入8例接受TAF治疗的HBV感染哺乳期妇女，结果发现在新生儿（3/7）的尿液中能检测到少量的TFV，母体血浆及母乳中均可检测到TAF。而指南中也指出^[2]：TAF在妊娠数据上有限，母乳喂养时不建议使用。

参考文献：（上下滑动查看更多）

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[14] Kumar M, Abbas Z, Azami M, et al. Asian Pacific association for the study of liver (APASL) guidelines: hepatitis B virus in pregnancy. Hepatol Int. 2022;10.1007/s12072-021-10285-5.

[15] Umran Sumeyse Erturk, Bilgul Mete, et al. The Determination of Tenofovir Level in Breast Milk of Nursing Mothers Under Tenofovir Therapy. AASLD.2018. Hepatology, 68, 1 (SUPPL); 246A, Abs 431.

[16] Kayes T, Crane H, Symonds A, Dumond J, et al. Plasma and breast milk pharmacokinetics of tenofovir alafenamide in mothers with chronic hepatitis B infection. Aliment Pharmacol Ther. 2022 May 22.

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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