编者按：多黏菌素可用于治疗碳青霉烯耐药的细菌感染，但急性肾损伤（AKI）的发生率高达近40%[1]。动物实验已证明褪黑素可使多黏菌素的肾毒性降低[2]，尚缺乏临床试验提供的证据。一项来自巴西的单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验探索了褪黑素对静脉注射多黏菌素B人群AKI发生率的影响[3]。
研究简介
该试验由巴西研究者发起，入组标准为年满18周岁且在48小时内静脉注射多黏菌素B的患者，以1:1的比例随机分配至每天服用30 mg褪黑素组或安慰剂组。第一次多黏菌素B给药后，在第2、4和7天收集尿液样本，并通过酶联免疫吸附法（ELISA）评估肾损伤分子水平（KIM-1）[4-5]。主要结局为多黏菌素B治疗期间AKI的发生率，次要结局和亚组分析为探索性研究。
该研究在2018年10月1日至2021年6月15日共筛选1074例患者，最终入组88例（44例接受褪黑素治疗，44例接受安慰剂治疗）。2021年COVID-19大流行高峰期间，因巴西多黏菌素B严重短缺而提前结束试验。褪黑素组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为9天（IQR，6.5~13.0）和8天（IQR，6~12.5）。每组中有17/44（38.6%）例患者接受其他肾毒性药物，褪黑素组和安慰剂组的中位持续时间分别为7天（IQR，3~10.5）和7天（IQR，3~13.8），P=0.82。
患者的平均年龄为63.6±17.3岁，男性占比60.2%，共有46/88例（52.3%）随访期间发生AKI，中位时间为4天（IQR，2~7）。意向治疗分析中，褪黑素组和安慰剂组均有23/44（52.3%）例患者发生AKI，褪黑素组和安慰剂组的AKI发生率无组间差异（81.9/1000 vs. 77.4/1000患者天，P=0.78）。符合方案分析中，褪黑素组13/30（43.3%）例发生AKI，安慰剂组有21/36（58.3%）例，AKI发生率也无组间差异（69.5/1000 vs. 113.5/1000患者天，P=0.44）。组间肾功能衰竭无差异（18.2% vs. 20.5%，P=0.68）；30天内死亡无组间差异（22.7% vs. 13.6%，P=0.24）。
△褪黑素组和安慰剂组急性肾损伤的发生率
亚组分析发现，23/88（26.1%）例患者基线eGFR≥60 ml/min：褪黑素组有5/10（50.0%）例发生AKI，安慰剂组有8/13（61.5%）例，组间无差异（HR=0.84，P=0.76）。57（64.8%）例患者年龄≥60岁：褪黑素组20/30（66.7%）例发生AKI，安慰剂组14/27（51.9%）例，组间无差异（HR=1.47，P=0.28）。共报告7/88（8.0%）例不良事件，均为I级症状。Cox回归模型分析同样证实各组间AKI发生率没有显著差异。
总结点评
这项关于多黏菌素B治疗的临床研究表明，每天服用30 mg褪黑素与AKI发生率降低无关。调整后的多变量模型同样证实各组间AKI发生率没有显著差异。而且肾功能衰竭的发生率、30天死亡率以及尿液KIM-1水平变化等次要结局方面也无统计学显著差异。
这项研究首次在人体中评估了患者多黏菌素B治疗期间，褪黑素对AKI发生率的影响。临床试验的荟萃分析表明，褪黑素的总抗氧化能力在每天剂量高于30 mg时仅略有增加[6]。该研究中每天服用30 mg褪黑素为安全剂量，而在临床前研究的褪黑素剂量比该研究高出约3倍[2,7]，可能由于给药方式和剂量的不同而产生显著差异。
虽然临床前研究表明抗氧化药物具有肾毒性保护作用[2]，但临床试验却得出了并不一致的结果。目前仅有一项回顾性研究表明褪黑素有效，即在万古霉素治疗期间接受每天3~5 mg褪黑素，患者AKI率降低63%[8]。由于多黏菌素B仍具有药用价值，因此应进一步测试其他抗氧化应激药物或联合策略。
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（来源：《感染医线》）