各位专家同道好，在本期门静脉高压1906月评中，我们将分享19年05月期间PubMed发表的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测3篇和多学科治疗3篇）。
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本期CHESS特邀月评专家：江苏大学附属镇江三院肝病科谭友文教授、沈阳市第六人民医院介入科朱贺教授、丽水市中心医院消化内科汪剑波医生。
1、肝静脉压力梯度HVPG对活体肝移植术血流动力学的预测价值
Matsushima H, Fujiki M, Sasaki K, et al. Predictive value of hepatic venous pressure gradient for graft hemodynamics in living donor liver transplantation. Liver Transpl. 2019
肝硬化患者肝静脉压力梯度（HVPG）与门静脉高压的严重程度相关。一项最新发表在Liver Transplantation杂志的回顾性研究探讨了HVPG在成人至成人活体肝脏移植（LDLT）术前测量的临床价值及其对移植再灌注后肝脏血流动力学的预测价值。
研究将75例接受成人至成人LDLT治疗的患者分为两组（HVPG<16 mmHg或HVPG>16 mmHg），探讨术前HVPG与患者临床特征和手术结局的关系，包括移植后门静脉血流（PVF）和肝动脉血流（HAF）。
35名患者（46.7%）的HVPG>16 mmHg。与40例HVPG＜16 mmHg的患者相比，HVPG>16 mmHg患者的国际标准化比值（INR）、血清肌酐水平和MELD评分显著增高。与HVPG＜16 mmHg的患者相比，他们也有较高的静脉曲张出血、肝性脑病和顽固性腹水的发生率，以及较低的血清白蛋白水平和血小板计数。
HVPG>16 mmHg的患者与HVPG<16 mmHg的患者相比，进行门静脉入流调节的比例会更高。除术后腹水外，两组在LDLT后的手术结果无显著性差异。术前HVPG与移植再灌注后PVF呈正相关（FDR P=0.08）、HAF呈负相关（FDR P=0.08）。在线性回归分析中，术前HVPG与移植再灌注后的PVF独立相关。
该研究结果表明，术前HVPG与LDLT术后的肝血流动力学有关。测量HVPG作为一种常规的术前评估方法，有助于门静脉血流调节的手术计划。
简评丨祁小龙
兰州大学第一医院门静脉高压研究所（中心）
“At Cleveland Clinic, preoperative HVPG measurement has been adopted as a routine procedure in all candidates for adult-to-adult living donor liver transplantation. While HVPG has not been officially incorporated in graft and patient selection criteria, the current data clearly indicate that HVPG can be a reliable and objective indicator to predict graft hemodynamics.（在克利夫兰诊所，对于所有拟行成人-成人活体肝脏移植的患者，我们常规在术前行HVPG检测。尽管HVPG尚未被正式纳入移植物和患者的选择标准，但现有数据清楚地表明，HVPG是一个可靠且客观地预测移植物血流动力学的指标） 。”——Prof. Koji Hashimoto
克利夫兰诊所位于美国俄亥俄州，被U.S. News & World Report评为全美最顶尖的4所医院之一。作为克利夫兰诊所活体肝脏移植和儿童肝移植主任，Koji Hashimoto教授近日在Liver Transplantation杂志发表的研究强调了术前HVPG检测对成人-成人活体肝脏移植（LDLT）术前规划的重要价值。本研究结果显示，术前门静脉血流动力学（HVPG）测定能够预测移植物术后的血流动力学（门静脉血流和肝动脉血流）状况，进而预测成人-成人LDLT的预后。
在临床实践中，移植医生在完成手术植入和血流动力学评估后，常会尝试调节门静脉的血流状况。不过，移植后门静脉血流的“泛滥”可能会导致移植物早期的严重受损。因此，准确预测移植物术后的血流动力学变化至关重要，这将有助于术前规划门静脉血流的调节策略。
本回顾性研究的以下局限可能会造成HVPG检测的误差，进而导致数据偏倚。首先，研究者对于纳入有TIPS史的患者，采用球囊封堵TIPS通道的方式测量楔入压，进而计算HVPG。然而，TIPS常用的穿刺点位置（肝静脉汇合入下腔静脉处）会给压力检测带来技术难度。因此，对于有TIPS史的患者，临床常用门静脉压力梯度（PPG）来进行评估。
其次，纳入人群的肝硬化病因混杂有非窦性门静脉高压（如特发性门静脉高压），HVPG在此类人群的价值有待商榷。最后，研究者表示“遗憾”未观察到术前HVPG与术后门静脉压力及其梯度存在显著相关性。但不难发现，术后的门静脉压力及其梯度测定均为开腹全麻下的即时操作，这显然与术前介入局麻下测定的HVPG不处于同一生理状态。此外，有数据表明干预至少24h后才能达到血流动力学的稳定状态。综上，术前HVPG对术后门静脉压力及其梯度的预测价值有可能被低估。
2、法尼酯X受体单核苷酸多态性对肝硬化门静脉高压患者肝功能失代偿和死亡率的影响
Semmler G, Simbrunner B, Scheiner B, et al. Impact of farnesoid X receptor SNPs on hepatic decompensation and mortality in cirrhotic patients with portal hypertension. J Gastroenterol Hepatol. 2019
法尼酯X受体（FXR）调节肝脏代谢、炎症和肠道黏膜屏障的关键途径。因此，奥地利维也纳学者Semmler G等人研究了在晚期慢性肝病（ACLD）患者中FXR单核苷酸多态性（SNPs）与肝功能失代偿和肝脏相关死亡率的关系。研究发表在最近的Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志。
研究者对402例肝静脉压力梯度（HVPG）≥6 mmHg患者进行两个FXR-SNPs位点（rs56163822 G>T，rs35724 G>C）的基因分型。结果发现，仅19例患者（4.7%）携带rs56163822 T等位基因，其肝脏疾病较轻，表现为Child-Pugh评分较低（CPS，6±1 vs. 7±2分，P=0.034），白蛋白水平较高（38.9±4.9 vs. 35.9±5.9g/L，P=0.026）。相比之下，267例（66.4%）患者携带rs35724次要等位基因（G/C或C/C），并有更严重的肝病，如较高的MELD评分（11±4 vs. 10±3，P=0.016），但其他基线特征相似。
在代偿期CPS-A患者中，rs35724次要等位基因对腹水的发生具有独立的保护作用[校正危险比（aHR）：0.411，95%置信区间（95%CI）：0.191～0.885，P=0.023]，并且在多变量分析中倾向于降低肝功能失代偿的风险（aHR：0.625，95%CI：0.374～1.044，P=0.072）。值得注意的是，rs35724次要等位基因、HVPG≥10 mmHg患者（5年时：68.2% vs. 55.8%，P=0.047）和HVPG≥16 mmHg患者（63.3% vs. 44.0%，P=0.021）的无移植生存期更长。
通过校正危险因素后，rs35724次要等位基因与整个队列（aHR：0.658，95%CI：0.434～0.998，P=0.049）、代偿期CPS-A患者（aHR：0.488，95%CI：0.252～0.946，P=0.034）、HVPG≥10 mmHg患者（aHR：0.547，95%CI：0.346～0.864，P=0.010）和HVPG≥16 mmHg（aHR：0.519，95%CI：0.307～0.878，P=0.014）患者的肝脏相关死亡率降低独立相关。
根据以上研究结果，作者指出：FXR-SNP rs35724与ACLD患者腹水发生率和肝脏相关死亡率降低相关。
简评丨谭友文
江苏大学附属镇江三院肝病科
Farnesoid X受体（FXR）是核受体超家族和主要核胆汁酸受体的成员，该受体在肝脏和回肠中高度表达，不仅参与代谢途径，还参与肝脏炎症及纤维化。
研究通过前瞻性收集了402个肝静脉压力梯度（HVPG）≥6 mmHg的肝硬化队列标本，PCR检测两个FXR单核苷酸基因多态性位点（rs56163822 G>T，rs35724 G>C）。结果发现rs56163822 T等位基因杂合子变异（G/T）只在19例（4.7%）肝脏疾病较轻中发现，而rs35724次要等位基因（杂合子G/C或纯合子C/C）却存在于267例（66.4%）肝脏疾病较重的患者中。并通过多因素分析发现次要rs35724等位基因与晚期慢性肝病中肝硬化腹水的形成呈负相关。在HVPG无论大于10 mmHg，还是16 mmHg的肝硬化中，携带次要rs35724等位基因的患者无移植生存期更长。
本研究的亮点在于：样本来自持续大队列的前瞻性研究，首次发现携带次要rs35724等位基因的FXR是独立的肝病死亡的负向基因。不过，肝病相关的死亡及危险因素是多方面的，很难以单一基因的单核苷酸多态性来界定。
3、肝细胞癌射频消融术后肝内远处复发与门静脉高压的关系
Kim R, Jeong WK, Kang TW, et al. Intrahepatic distant recurrence after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: relationship with portal hypertension. Acta Radiol. 2019
门静脉高压可作为肝细胞癌（HCC）复发的预测因子，那么通过计算机断层扫描（CT）结果评估的门静脉高压程度是否能预测肝癌患者射频消融术（RFA）后的肝内远段复发（IDR）韩国Kim R等人开展了相关研究，结果发表在Acta Radiologica杂志。
该回顾性研究由机构审查委员会批准，共纳入78名在射频消融前接受了瞬时弹性成像检查的患者。两位放射科医生通过CT阅片评估肝癌的大小、数量和静脉曲张分级并评估胃食管静脉曲张复发风险（GEV-R）。研究同时还检测了肝脏硬度和纤维化指数，采用Kaplan-Meier曲线评估无复发生存率，并采用Cox危险模型评估每个变量，对在同一机构接受RFA的其他患者进行了验证研究（n=89）。
结果发现，1年、2年和3年的累积无复发生存率分别为79%、51%和38%。GEV-R定义为食管静脉曲张增大（CT示直径≥2 mm）或胃静脉曲张增大（CT示直径≥10 mm）。包括CT特征在内的多变量分析表明，GEV-R是IDR[危险比（HR）=3.91，P=0.002]和肿瘤多发（HR=2.79，P=0.030）的重要独立预测因子。在验证研究中，肿瘤的多发（HR=2.86，P=0.006）具有统计学意义，GEV-R也显示出复发的增加趋势（HR=1.68，P=0.083）。
因此，CT相关的门静脉高压，如静脉曲张的严重程度，可作为肝移植术后肝细胞癌IDR的无创预测指标。
简评丨朱贺
沈阳市第六人民医院介入科
肝细胞癌（HCC）是临床上常见的恶性肿瘤，是中国男性第三大好发肿瘤、女性第四大好发肿瘤。患者早期无显著的临床表现，文献报道早期肝癌经过根治治疗后，5年复发率仍高达50%。目前对于肝癌术后预测复发的指标，我们常常根据患者术前肿瘤的情况，如是否存在微血管转移或微小卫星灶等，来预测术后复发。或者根据患者情况，如术前患者AFP升高，经过RFA治疗后AFP正常，如AFP再次升高，我们考虑HCC存在复发可能，而对于肝癌远处转移的预测指标及方法，国际上尚无统一标准。
肝癌是一种具有高度异质性的肿瘤，这种复杂的遗传学改变对肝癌患者的个体化治疗后预测复发带来了巨大的挑战。目前比较热门的预测肝癌远处复发的研究方法是通过分子特征，对肝癌患者进行分层，其中发现高尔基体相关蛋白（GOLM1）与肝癌肝内远处转移和患者不良预后密切相关。
该研究为肝硬化肝癌远处复发提供了一种无创的定量评估方法，此方法如能推广，将很有前景，操作简单方便，经济实用、方便、快捷。亮点在于通过门静脉高压的CT特点来预测肝癌远处复发，并得到了阳性结果。不足之处在于肝癌患者个体化差异大，如何去除其中的干扰因素，使该方法适合更多的病因引起的肝癌患者，将是一个挑战。
4、辽宁省未接受内镜检查的肝硬化患者食管静脉曲张预测分析：辽宁省多中心横断面研究
Qi X, Li Y, Wang R, et al. Liaoning Score for Prediction of Esophageal Varices in Cirrhotic Patients Who Had Never Undergone Endoscopy: A Multicenter Cross-Sectional Study in Liaoning Province, China. Adv Ther. 2019
内镜检查是评估肝硬化患者是否存在食管静脉曲张（EV）的必要方法，但由于患者依从性差，基层医院或农村地区公共卫生资源短缺，尤其是在欠发达国家，其使用受到了诸多限制。近日，来自我国的祁兴顺等人的一项多中心横断面研究建立了一种新的用于预测从未接受内镜检查的肝硬化患者的EV的非侵入性评分，相关内容发表在Advances in Therapy杂志。
该研究对辽宁省11家医院首次进行上消化道内窥镜检查的363例肝硬化急性上消化道出血（AUGIB）患者进行回顾性分析。通过多变量逻辑回归分析确定EV的独立预测因子，并组合建立方程。通过受试者操作特性曲线分析，进一步评估曲线下面积（AUC）的诊断性能。
结果显示，共有260例患者伴有EV，180例患者有AUGIB。在所有患者中，AUGIB、腹水和血小板是EV的独立预测因子。方程（即辽宁评分）为0.466+1.088×AUGIB（1=是，0=否）+1.147×腹水（1=是，0=否）－0.012×血小板，AUC为0.807（P<0.0001）。
在AUGIB患者中，腹水和血小板是EV的独立预测因子。方程如下：1.205 + 1.557×腹水（1=是，0=否）－0.008×血小板，其AUC为0.782（P<0.0001）。在没有AUGIB的患者中，血小板是EV的唯一独立预测因子，其AUC为0.773（P<0.0001）。
因此，辽宁评分基于易于获取的常规临床和实验室数据，对肝硬化患者EV的无创预测具有良好的诊断性能。
简评丨汪剑波
丽水市中心医院消化内科
本研究拟探索一种非侵入性方法来预测肝硬化患者的食管静脉曲张情况。该方法对于不能耐受胃镜检查或者胃镜检查依从性不高的患者是十分有利的。另外，在不方便行内镜检查的偏远地区的肝硬化患者，初步筛查是否存在食管静脉曲张，也具有重要临床意义。若后续能进一步建立相关APP应用来自动生成结果，将对肝硬化患者是否存在食管静脉曲张的初步筛查起到积极推动作用。
本研究模型在运用改应用可能会存在以下局限：①公式相对复杂，目前在临床工作中仅用凝血功能异常、血小板计数下降、Child分级B或C级等这几项有或无，对于判断是否存在食管静脉曲张的准确性已经很高。②该研究重点提到了肝硬化患者急性活动性出血时对出血性质（是/非曲张静脉出血）的判断，该方案只能评估食管静脉曲张是否存在，但临床工作中，急诊内镜下常见存在食管静脉曲张但却是因胃十二指肠溃疡而出血的患者，所以急诊内镜对于该类患者的诊疗是无法替代的。若考虑用该研究模型来指导后续诊疗方案，可能尚存在一定局限。
5、肝硬化门静脉血栓形成的发病率、预测因素和临床意义：一项前瞻性研究
Noronha Ferreira C ,Marinho RT , Cortez-Pinto H , et al. Incidence, predictive factors and clinical significance of development of portal vein thrombosis in cirrhosis: a prospective study. Liver Int. 2019
门静脉血栓（PVT）在肝硬化自然史中的作用是有争议的。少数前瞻性研究证实了PVT发展的危险因素。在一项最新发表在Liver International杂志的研究中，来自葡萄牙的Noronha Ferreira C等人分析了PVT的发病率、相关因素及其对肝硬化失代偿和原位肝移植（OLT）无病生存期的影响。
在这项2014年1月至2019年3月的前瞻性观察研究中，研究者共筛选了445例慢性肝病患者，最终纳入241例肝硬化患者。通过时间相关协变量分析了与PVT发生相关的因素及其对肝硬化失代偿和OLT无病生存的影响。
这些患者中，大多数属于Child-Pugh A级（184例，76.3%），平均MELD评分为10±5分。既往肝硬化失代偿发生率为125例（52.1%），NSBB组63例（26.1%），预防出血组59例（27.2%）。平均随访时间为29（1～58）个月。PVT的1年和3年累积发病率分别为3.7%和7.6%。既往肝硬化失代偿和血小板计数低，而非NSBB是PVT发生的独立预测因素。在随访期间，82/236（34.7%）的患者出现肝硬化失代偿。有和无PVT的3年OLT无病生存率分别为100%和82.8%。MELD评分（而非PVT）可独立预测肝硬化失代偿（HR=1.14，95%CI：1.09～1.19）和OLT的无病生存（HR =1.16，95%CI：1.11～1.21）。
因此，研究者认为既往肝硬化失代偿和血小板减少可预测肝硬化患者的PVT发生，提示门静脉高压的病理生理作用。PVT的发生不能独立预测肝硬化失代偿或较低的OLT无病生存。
简评丨谭友文
江苏大学附属镇江三院肝病科
门静脉血栓被认为是肝硬化常见的并发症，发生率可在1%～25%，有研究认为PVT的发生与肝硬化严重程度有关。本研究旨在评价肝硬化PVT的发生率及其影响因素，研究共筛选了445例慢性肝病患者，符合入选标准的患者241例，Child-Pugh A级184例（76.3%），MELD评分10±5分。有失代偿病史的125例（52.1%），有NSBB使用史例63（26.1%）。有食道胃底静脉曲张139例（62.9%），腹水患者62例（25.8%）。平均随访时间29月（1～58月）。
研究共发现18例PVT形成，有3例门静脉有肝细胞癌癌栓形成。1年和3年累积PVT发生率分别为3.7%和7.6%。有82例患者出现了肝硬化失代偿进展，在对肝硬化进展的因素分析中，发现PVT形成在Cox多因素分析中未显示出独立的危险性。原位肝移植（OLT）有无PVT的3年存活率分别是100%和82.8%，同样，PVT也不是OLT存活与否的独立预测因素。
本研究前瞻性地分析了较大样本量的肝硬化病例PVT发生率，结果与既往研究一致；同时观察了PVT与肝硬化失代偿进展和OLT生存的相关性，结果发现PVT并不是肝硬化进展及OLT生存的危险因素。研究不足在于纳入病例来自单中心，可能存在一定偏倚，且有待长期随访结果证实。
6、慢性肝病患者的门静脉血管生成与门静脉压力和侧支形成相关
Serrano CA, Ling SC, Verdaguer S, et al. Portal Angiogenesis in Chronic Liver Disease Patients Correlates with Portal Pressure and Collateral Formation. Dig Dis. 2019
门静脉高压患者的一个特征是门静脉系统侧支的形成，血管生成在其中起着基础作用。近期， Serrano CA等人研究了接受肝移植的慢性肝病患者门静脉和外周循环中循环血管生成因子水平与门静脉压力和门体侧支的关系，相关结果发表在Digestive Diseases杂志。
该研究对16例肝移植患者进行回顾性分析，在移植手术期间确定门静脉压力和门静脉系统侧支形成情况；测定了全身和门静脉血浆中的血管生长素介质的水平；以健康供体外周血作为对照。
结果发现，对照组血管内皮生长因子（VEGF）-R1和2、Ang-1和2、Tie2、FGF-1和2、CD163、PDGFR-β、PDGFSRα、PDGF-AB和BB、CD163、TGF-β VASH-1水平与病例相比有显著性差异。在门静脉高压患者中，门静脉的Ang-1、FGF-1、PDGF-AB/BB和CC水平显著降低。在侧支形成较严重的患者中，外周VEGF、Ang-1、pPDGF-AB、BB和CC显著降低。而严重侧支形成患者的外周VEGF-R1较高。对于门静脉循环，VEGF、Ang-1、PDGF-AB、BB和CC在侧支形成较严重的患者中显著降低。
研究者认为，在慢性肝病中与门静脉压力和侧支形成相关的血管生成因子在门静脉和外周血中呈现出不同的模式。这些结果支持了血管生成途径在肝硬化和门静脉高压中的重要性，并为进一步研究门静脉压力和侧支形成的相关无创标志物提供了方向。
简评丨汪剑波
丽水市中心医院消化内科
血管生长因子在门静脉压力升高及门静脉系统侧支循环的生成中起到重要作用，关于肝硬化门静脉高压患者外周血中血管生长因子水平变化的研究也有不少，此类研究对今后门静脉压力及门静脉高压并发症的诊疗一定会有积极作用。
本研究亮点在于，纳入了肝脏移植组，不但可以术中直视下评估门静脉的侧支循环形成情况，还可以同时取门静脉血，与外周血一起检测并对比各血管生长因子水平。研究发现如Ang-1、PDGF-AB、BB和CC等，其外周血的浓度与门静脉压力无关，但其门静脉血的浓度与门静脉压力存在相关性。该发现为进一步临床前研究提供了方向，同时也提示了今后潜在的靶向治疗策略，如仅调控门静脉血中的血管生长因子水平，不但可以降低门静脉压力及门静脉高压并发症的发生；同时不会影响全身血管生长因子的浓度，进而减少相关副作用。
（来源：《国际肝病》编辑部）
