文章简述
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）患者常伴有门静脉血栓（Portal Vein Thrombosis，PVT）。然而，HCC患者体内的高凝机制尚不完全清楚。接触系统激活是一种新的血栓形成机制；近年的研究已证实，肿瘤诱导的中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Trap，NET）形成可激活接触系统。最近，Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis杂志在线发表了一篇题为《接触系统激活和中性粒细胞胞外诱捕网标志物：肝细胞癌患者门静脉血栓的风险因素》的研究。这项研究旨在探讨HCC患者PVT是否与接触系统激活和NET形成有关。
来自首尔国立大学医学院的Seo JD等对177例HCC患者和48例无肝病的健康人检测了NET标志物，包括DNA-组蛋白复合物、双链DNA（dsDNA）和中性粒细胞弹性蛋白酶，以及接触系统激活标志物，包括凝血因子XIIa（FXIIa）和高分子量激肽原（HMWK）。
共有77例伴有PVT的HCC患者。HCC患者的NET形成和接触系统激活标志物水平显著高于健康对照人群；随着终末期肝病模型（MELD）评分的增加，NET形成和接触系统激活标志物水平逐渐升高；伴有PVT的HCC患者比无PVT的HCC患者有着显著高的NET形成和接触系统激活标志物水平。NET形成和接触系统激活标志物是HCC患者PVT形成的重要危险因素。丙氨酸氨基转移酶（ALT）及凝血酶原时间（PT）显著影响FXIIa水平。
接触系统激活和NET形成与肝病严重程度密切相关，这些标志物可作为肝癌患者PVT形成的危险因素。此外，抑制接触系统的治疗手段有望用于管理HCC患者PVT。
重要研究结果分析及其临床意义
1. 纳入患者的特征
（表格引自原文献）
这项研究结果表明，HCC患者比健康对照人群年龄更大（61 vs. 37岁），男性比例更高（79% vs. 52%），血浆NET形成标志物和FXIIa水平（30.4 vs. 25.3 U/I）显著更高，但两组间血浆纤维蛋白原水平（277 vs. 257 mg/dL）及HMWK水平（3.43 vs. 3.93 ng/mL）无显著差异。
根据MELD评分将HCC患者分为三组，MELD评分<10、10~20、>20的患者分别有65、85、27例。三组HCC患者在年龄、性别、白细胞计数上无显著差异。高MELD评分（>10）患者的天冬氨酸氨基转移酶、ALT、碱性磷酸酶、胆红素水平显著高于低MELD评分（<10）患者。随着MELD评分的升高，Child-Pugh C级患者比例（0% vs. 28.2% vs. 81.5%）和PVT发生率（23.1% vs. 54.1% vs. 59.3%）逐渐增加；PT、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、3种NET形成标志物和FXIIa水平均逐渐升高，而HMWK水平逐渐降低。
FXIIa将激肽释放酶原转化为α-激肽释放酶，α-激肽释放酶裂解HMWK产生缓激肽（Long AT, et al. J Thromb Haemost. 2016;14(3):427-437.）；接触系统激活后FXIIa增多，HMWK减少。本研究结果提示，随着MELD评分的增加，FXIIa水平逐渐升高，HMWK水平逐渐降低。这提示，接触系统激活与肝病严重程度呈相关。
2. NET形成及接触系统激活与PVT的相关性
（图引自原文献）
在纳入的HCC患者中，77例（43.5%）患者既往有良性或恶性PVT病史或现存在PVT。伴有PVT的HCC患者与无PVT的HCC患者相比，ALT水平（中位数：43 vs. 36 IU/L，P=0.832）差异无统计学意义；PT水平（13.7 vs. 13.0 s，P=0.011）、DNA-组蛋白复合物水平（159 vs. 83 AU，P=0.022）、dsDNA水平（142.1 vs. 127.0 ng/mL，P<0.001）和FXIIa水平（34.4 vs. 29.1 U/I，P=0.028）显著更高；HMWK水平显著更低（3.08 vs. 3.70 ng/mL，P=0.001）。
在体外，FXII可被高岭土等人造负电荷表面所激活（Maas C, et al. Semin Thromb Hemost. 2011;37(4):375-381.）。然而，尚未鉴定出能在体内激活FXII的表面。本研究结果提示，伴有PVT的HCC患者NET形成标志物水平升高，这提示NET可为FXII活化提供负电荷表面。癌细胞（Abdol Razak N, et al. Int J Mol Sci. 2017;18(3):E487.）和癌源性外泌体（Leal AC, et al. Sci Rep. 2017;7(1):6438.）可诱导NET形成，从而加速血栓形成。因此，作者推断，HCC在肝脏内扩散，扩散的肿瘤细胞进而诱导NET形成，加速PVT形成。
3. NET形成及接触系统激活预测PVT的风险
（表格引自原文献）
单因素logistic分析提示，PT（>13.0 s）、DNA-组蛋白复合物（>62 AU）、dsDNA（>129.44 ng/mL）、中性粒细胞弹性蛋白酶（>46.67 ng/mL）、FXIIa（>31.12 U/I）和HMWK（≤34.7 ng/mL）是HCC患者PVT形成的危险因素。多因素logistic分析提示，接触系统标志物FXIIa和HMWK仍是PVT形成的独立危险因素。
PVT是HCC预后不良的危险因素（Chawla YK, et al. J Clin Exp Hepatol. 2015;5(1):22-40.），因此预测PVT对HCC防治有一定的指导意义。肝硬化患者中，PVT常与HCC共同发生；HCC通过肿瘤细胞直接侵袭和诱导高凝状态以促进PVT形成。HCC患者产生高凝状态的原因可能是促凝因子和抗凝因子平衡被打破。本研究显示，接触系统激活与PVT形成有关，这表明FXII引发的凝血系统激活启动了PVT中的凝血级联途径。因此，这些接触系统激活的标志物可作为HCC患者血栓形成风险的预测指标。
4. 影响FXIIa水平的因素
（表格引自原文献）
单因素logistic分析显示，ALT、PT和HMWK是影响FXIIa水平的显著危险因素。多因素logistic分析显示，ALT和PT仍是影响FXIIa水平的独立危险因素。FXIIa水平可受到许多临床因素的影响，因此，其不能作为血栓风险评估的直接预测因素。
总结及展望
综上所述，这项研究表明，在HCC患者中，随着MELD评分的升高，NET形成和接触系统激活志物水平逐渐升高；ALT和PT是影响FXIIa水平的重要危险因素。这些提示接触系统激活与肝脏疾病严重程度呈正相关。这项研究也表明，接触系统激活标志物是HCC患者PVT形成的危险因素。
抑制接触系统有望治疗肝癌患者的PVT。几种抑制接触系统激活的疗法被认为能抑制血栓形成（van Montfoort ML, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):60-65.）。在动物和人体的研究中，FXI抑制抗体、FXI-反义寡核苷酸、FXII抑制抗体和FXII-反义寡核苷酸可预防血栓形成（Buller HR, et al. N Engl J Med.2015;372(3):232-240. van Montfoort ML, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):60-65.）。这些疗法不仅对管理血栓形成有效，而且由于接触系统只参与血栓形成而不参与止血过程，因此可将出血风险降至最低。
本文作者
何杨兰，北部战区总医院消化内科，中国医科大学研究生院。
“国际肝病-肝脏血管病”
专栏发起人及校审
祁兴顺，北部战区总医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，中华医学会消化病学分会第十一届委员会 青年委员，辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会 委员。H-index为29，总共2986次引用。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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