丙型肝炎DAA与肝癌风险的争议与共识丨IASL2019

DAA治疗现状

近年来，DAA的研发及临床研究取得了进一步的突破，将有助于进一步优化慢性丙型肝炎的抗病毒。2018年EASL慢性丙型肝炎管理指南推荐，包括初治、既往DAA治疗失败在内的所有患者均应考虑治疗。抗病毒治疗前，应详细评估患者的肝脏病变状态、合并症及潜在的药物间相互作用。

由于高效且具良好安全性和耐受性的泛基因型DAA方案的获批，慢性丙型肝炎患者的治疗得到了简化。慢丙型肝炎的治疗（包括无肝硬化或代偿期肝硬化）推荐意见：因疗效、应用便捷性、安全性、耐受性等因素，包括经治、初治在内的无肝硬化或代偿期肝硬化患者建议应用无利巴韦林、无干扰素的DAA方案；因治疗的病毒学结果相当，HIV合并感染的患者应采用与单纯HCV感染者相同的无干扰素、无利巴韦林的DAA方案。

DAA与肝癌风险的争议始末

2016年，Relg等报道了一项研究，58例既往HCC治愈的HCV感染者接受DAA治疗，均获得了持续病毒学应答，但27.6%（16/58）的患者出现了HCC复发，其HCC复发率和肿瘤复发类型均高于预期。研究者表示，该结果提示DAA治疗可能与HCC复发风险升高有关。

该项研究有一定的局限性：样本量小、回顾性研究、随访时间有限，因此不具备足够的说服力。然而，该研究也引发了关于DAA与HCC风险的持续争论。多项研究显示，丙型肝炎患者接受DAA治疗与HCC复发率、新发率和/或更严重的HCC的发生增加相关。

但同时，亦有研究表明，丙型肝炎DAA治疗与HCC复发率、新发率和/或更严重的HCC的发生增加无关。

2017年，Journal of Hepatology杂志发表了Waziry等的一项系统综述和荟萃分析，旨在比较接受DAA或干扰素（IFN）治疗的患者HCC的发生率和复发率。该文章共纳入41项研究，包括13,875例丙型肝炎患者，其中26项关于HCC发生风险，17项关于HCC复发风险。分析表明，没有证据可证明DAA或IFN治疗后患者的HCC风险或复发风险存在差异。

DAA与肝癌风险——真实世界研究

为此，欧洲ANRS Collaborative研究组对267例HCC经治的丙型肝炎患者（HEPATHER队列，其中189例患者接受了DAA抗病毒治疗）的HCC复发情况进行了研究。研究显示治疗及未接受治疗组HCC无复发率无显著差异，接受治疗患者总体生存率高于不接受治疗组。

Nahon等研究（CirVir队列）显示，接受DAAs治疗的肝硬化患者中，未实现HCV治愈者的HCC累积发生率明显高于治愈者，且有统计学意义。

Ioannou等对1999-2015年21,948例接受DAA治疗的退伍军人丙型肝炎患者进行回顾性研究分析，结果显示完全应答无肝硬化患者的不发生HCC的概率显著高于未获得完全应答的肝硬化患者。

综上所述，慢性丙型肝炎患者中DAA治疗与死亡率和HCC风险降低相关，所有丙型肝炎感染患者均应考虑抗病毒治疗。

DAA与肝癌风险的共识

2019年美国胃肠病学会临床实践指南更新，其中明确指出：DAA治疗与HCC发生减少相关，肝硬化/无肝硬化患者中HCC相关风险降低是相似的；进展期肝纤维化（F3）或肝硬化（F4）的患者应在DAA治疗前接受影像学筛查；进展期肝纤维化（F3）或肝硬化（F4）的患者是DAA诱导完全应答后发生HCC风险最高的人群，这些患者应继续进行HCC监测；未来研究可能证明DAA治疗获得持续病毒学应答后，患者的HCC风险将随时间降低，然而在此期间，除非患者能接受潜在的治愈性治疗，否则应继续长期的HCC监测；HCC患者的疾病进展与DAA疗法之间无统计学意义上的关联；有可能接受肝癌根治性治疗（肝切除或射频消融）的患者应推迟DAA治疗至完成肝癌治疗后；对于等待肝移植的HCC患者，DAA治疗应结合中位等待时间、HCV感染受体器官的可用性和肝功能障碍程度综合考虑。

至此，相信关于DAA与HCC风险的争论已结束。DAA治疗后的完全应答与HCC和死亡风险显著降低相关。对于进展期纤维化（F3）或肝硬化（F4）的患者，在DAA治疗前应进行影像学评估，在DAA诱导完全应答后须进行每6个月一次的长期超声监测。