袁洁, 韩国宏. 《2022年美国肝病学会临床实践指南：原发性硬化性胆管炎和胆管癌的管理》摘译 [J] . 中华肝脏病杂志, 2023, 31(1) : 35-41. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221226-00612.
通信作者：韩国宏，Email：13991969930@126.com
A.纳入原发性和非原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）患者的胆管癌的诊断和管理指引。
B.引入术语相关狭窄一词，定义为与梗阻性胆汁淤积和/或细菌性胆管炎的体征或症状相关的任何胆总管或肝管的胆道狭窄。
C.对于磁共振成像和胰胆管造影结果不明确的患者，出于诊断目的，应复查高质量的磁共振成像/胰胆管造影。应避免为了诊断PSC进行内镜逆行胰胆管造影。
D.对于未知炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的PSC患者，应进行诊断性结肠镜组织学取样检查，每5年复查1次，直至检测到IBD。
E.对于合并IBD的PSC患者，应从15岁开始进行结肠癌监测。
F.PSC的临床风险新工具可用于风险分层，但应谨慎解释个体发生率。
G.所有PSC患者应考虑参与临床试验；然而，如果熊去氧胆酸（13~23 mg·kg-1·d-1 ）耐受良好，且在治疗12个月后碱性磷酸酶(儿童中的γ-谷氨酰转移酶)和/或症状有显著改善，则可以考虑继续使用。
H.所有疑似肝门部或远端胆管癌的患者均应进行内镜逆行胰胆管造影胆道细胞学刷检和荧光原位杂交分析。
I.除了PSC和复发性胆管炎的患者，终末期肝病模型标准有统一的网络器官共享新政策。
对于不可切除的肝门部胆管癌，直径< 3 cm或合并PSC且无肝内(外)转移的患者，建议新辅助治疗后进行肝移植。
原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种以胆道树慢性纤维炎性损伤为特征的胆管病，常与炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）相关。大多数PSC患者胆管造影显示有纤维化性胆道狭窄，而少数患者是小胆管PSC，其特征是胆管造影正常而肝活组织检查（肝活检）显示PSC的组织学特征。小部分患者合并自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的特征。PSC可发病于任何年龄段的男性和女性，被认为是一种自身免疫性疾病，尽管人们对其病理生理学知之甚少。PSC常导致胆汁淤积性肝损害、肝硬化和肝功能衰竭，且移植后复发率为20%~30%。PSC也显著增加了胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）和结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的风险。目前，尚无有效的PSC药物治疗，临床研究也一直具有挑战性，自2018年起，PSC特定的国际疾病分类（ICD）-10诊断代码（K83.01）才被批准使用。关键定义的汇编，包括定义胆道狭窄的新术语见表1。
美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指引为PSC和CCA的诊断和管理提供了一种数据支持路径。它与AASLD指南不同，AASLD的指南有系统的文献综述、对证据质量和推荐强度的正式评级，以及在适当的情况下，使用推荐评估、开发和评估分级系统对结果进行荟萃分析。相比之下，该指引是由专家小组共识制定，针对相关主题文献的正式审查和分析提供指引声明，并由AASLD实践指南委员会（practice guidelines committee，PGC）在指导制定的所有阶段进行监督。委员会选择这一主题进行指引，是因为没有足够数量的随机对照试验来支持有意义的指引方针。除纳入CCA外，继2010年指南的更新还包括新术语胆道狭窄的描述、强调影像学诊断而非内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和肝活检，在临床实践中使用预后模型和无创分期以及PSC的综合管理。
1．对于疑似PSC的患者，应进行3D磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）检查，获取具有T1和T2加权增强的轴位图像，以评估PSC的胆管特征，包括肝内和/或肝外狭窄、正常或轻度扩张段交替部分。
2．对于高质量MRI/MRCP正常但疑似PSC患者，应考虑肝活检以排除小胆管PSC。MRI/MRCP不明确的患者应转诊至经验丰富的中心，复查评估高质量的MRI/MRCP或肝活检。如诊断仍不清楚，则考虑在1年内复查MRI/MRCP（图1）。
4．对于所有可能患有PSC的患者，应测量血清IgG4水平以排除IgG4相关性硬化性胆管炎。
5．对于MRI/MRCP上有典型胆管造影表现的患者不应进行肝活检，除非考虑合并AIH。
6．对于既往未诊断IBD的首诊PSC患者应进行回肠结肠镜检查和活检。对于没有IBD的患者，应每隔5年或出现IBD潜在症状时进行回肠结肠镜检查。
7．小胆管PSC患者应每3~5年通过MRI/MRCP监测发展为大胆管疾病。
8．风险分层和纤维化分期应在PSC诊断时及随访期间定期进行。为此，可以考虑使用临床风险工具，但应谨慎解释个体发生率（图2，表2）。
9．通过瞬时弹性成像或磁共振弹性成像测量肝硬度是目前评估PSC纤维化分期的首选方法。
12．对于临床试验条件不符合或不感兴趣但碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）或γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）持续升高的的患者，则可以考虑使用熊去氧胆酸13~23 mg·kg-1·d-1 进行治疗，如果治疗12个月ALP（儿童GGT）显著降低或正常化和/或症状改善，则可以考虑继续使用。
13．目前，还没有足够的证据推荐口服万古霉素治疗PSC。
14．诊断合并AIH的PSC患者，应根据AASLD AIH指南进行治疗。
15．细菌性胆管炎患者应使用抗生素，并考虑MRCP以排除相关狭窄。
16．如果细菌性胆管炎患者对抗生素反应不佳，应进行ERCP治疗。
17．如果瞬时弹性成像测得肝硬度>20 kPa或血小板计数为≤150 000/mm3，则应进行上消化道内镜检查静脉曲张。
18．CCA和胆囊癌监测应每年进行1次，包括腹部成像和含或不含血清糖类抗原19-9，最好是通过MRI/MRCP进行。不建议对18岁以下的PSC患者或小胆管PSC患者进行监测。
19．对于相关狭窄，ERCP期间应常规进行导管内组织取样进行细胞学和荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization，FISH）检查（图3）。
20．对于胆囊息肉> 8 mm的PSC患者，最好在经验丰富的晚期疾病患者研究中心考虑进行胆囊切除术。胆囊息肉≤8 mm，则每6个月通过超声监测。
21．患有PSC的肝硬化患者应接受最新AASLD指南，监测肝细胞癌。
22．对于诊断为IBD的PSC患者，应在15岁时开始进行高清结肠镜检查和活检，并每1~2年复查1次，以评估结肠异常增生。
23．ERCP可用于评估相关狭窄、新发或恶化的瘙痒、不明原因的体重减轻、血清肝功检查异常恶化、血清糖类抗原19-9升高、复发性细菌性胆管炎或进行性胆管扩张。ERCP前应考虑MRI/MRCP检查，以明确胆道介入的必要性并指导技术方法。
24．接受ERCP的PSC患者应在围手术期进行抗菌药物预防。
25．应由内镜医生决定选择胆道球囊扩张和/或支架置入。如置入胆道塑料支架，通常应在支架放置4周内取出。
26．有瘙痒症状的PSC患者可采取避热、润肤剂和抗组胺药物等保守措施，若无效则一线治疗为胆汁酸螯合剂。对于难治性瘙痒，替代治疗包括舍曲林100 mg/d、纳曲酮滴定50~100 mg/d和利福平150~300 mg，2次/d。
27．无论是否合并PSC，IBD患者的管理相同。移植后仍应继续积极管理IBD并监测CRC。
28．应在PSC患者诊断时进行营养评估，包括但不限于生物测定和脂溶性维生素水平，此后每年进行1次，并根据需要补充维生素和营养干预。
29．应在确诊时进行骨密度检查，以排除骨质减少或骨质疏松症，并根据危险因素每2~3年进行1次。
30．所有合并终末期肝病、复发性胆管炎、顽固性瘙痒或早期肝胆管癌并发症的PSC患者均应考虑肝移植（liver transplantation，LT）。
31．移植后肝酶升高的患者应接受组织学和胆管造影评估，以区分复发性PSC与同种异体移植排斥反应和/或胆道并发症。
32．仅有糖类抗原19-9升高，不应用于诊断CCA，CCA的风险因素见图4，诊疗方法见图5。
33．肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）的确诊需要组织病理。
34．为了便于评估原发病灶血管侵犯、肝内或肝外转移以及可切除性，需要对肝脏进行横断面成像，如多期增强计算机断层扫描或MRI。
35．胸、腹部的横截面成像对于疾病的分期是必要的。
36．对于CCA原发性肿瘤的诊断不应采取正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）检查。
37．对于可切除的肝功能储备良好的无转移灶的iCCA单结节患者，治疗是手术切除。
38．诊断为iCCA的患者应转诊至专业肝胆恶性肿瘤外科中心。
40．仅在研究方案下考虑，对不可切除的肝局部iCCA进行LT。
41．局部治疗（locoregional therapy，LRT）由于数据不足，难以推荐为局部晚期不可切除iCCA的标准治疗方法。
42．对于疑似肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）或远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）的患者，需要进行横断面成像和胆道造影检查，以评估肿瘤沿胆道树的范围、鉴别病变及增强期血管包裹情况。
43．对于疑似pCCA和dCCA的患者，应进行ERCP胆道细胞学刷检和FISH检查。
44．对于pCCA患者，因超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）引导的细针抽吸（fine-needle aspiration，FNA）或经皮肝门部肿块活检存在肿瘤扩散的风险继而排除LT，故不应用于诊断。如果无LT选择，EUS引导的FNA可用于诊断检查。
45．对于接受pCCA或dCCA切除术的患者，如果存在胆道梗阻，建议术前进行内镜下残肝胆道引流术。
46．手术切除是无任何转移病变的早期pCCA和dCCA患者的治疗选择。
47．诊断为pCCA或dCCA的患者应转诊至专业肝胆恶性肿瘤外科中心。
48．对于不可切除或出现PSC的pCCA（直径≤3 cm）的患者，应考虑新辅助治疗后LT。
49．接受LT评估的pCCA患者在开始新辅助治疗之前，应对局部淋巴结（lymph node，LN）进行EUS-FNA以排除转移。在新辅助治疗完成后和LT前进行手术分期，以评估肝脏局部淋巴结受累和腹膜转移情况。
50．晚期CCA的一线治疗是全身化学治疗。吉西他滨/顺铂是首诊患者的标准治疗。
51．一旦吉西他滨和铂类化学治疗进展，5-氟尿嘧啶和奥沙利铂（5-fluorouracil and oxaliplatin，FOLFOX）联合治疗是合适的二线疗法。
52．诊断时应考虑进行下一代测序，以指导二线治疗方案。
53．晚期CCA患者应考虑转诊至可参加临床试验的专业肝胆恶性肿瘤中心。
PSC和CCA治疗进展阻滞不前，有待进一步研究和关注的领域包括：
1．对不同PSC患者群体进行前瞻性的自然病史研究，以开发可作为替代标记的验证生物标志物，用于临床试验的临床结果。
2．开发PSC专用工具，准确测量患者报告的结果，包含患者整体感受，但不限于腹痛、瘙痒和疲劳。
3．开发和验证新的分子成像技术，用于合并或无PSC的CCA患者的诊断和风险分层。
4．进一步分析CCA，以提高对肿瘤分子基础和异质性的理解，最终提供个性化治疗。
[1]BowlusCL, ArrivéL, BergquistA, et al. AASLD practice guidance on primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma[J].Hepatology, 77(2): 659-702. DOI: 10.1002/hep.32771.
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（来源：中华肝脏病杂志）
