视点︱折腾坏的肝脏，细胞治疗还“你”远大前程

叶传涛 贾战生

空军军医大学唐都医院感染科 肝病中心 

肝脏作为人体最大的组织器官，参与代谢、胆汁生成、解毒、凝血等多项生理过程，同时又作为免疫器官参与免疫防御及免疫调节。外伤、感染、酒精以及免疫等多种因素均可造成肝脏损伤。在我国，乙型肝炎病毒（HBV）成为肝脏损伤的主要原因，不规范的民间“祖传秘方”引起的药物性肝损害具有中国特情。随着社会经济发展，营养过剩导致的脂肪肝和酗酒造成的肝损害也逐渐引起关注。

早期的肝脏损伤，在有效外源干预后能够实现缓解或治愈，但终末期肝病尚无有效治疗手段，同时对于死亡率排名第三的肝癌尚束手无策。对于多种原因导致的终末期肝病，肝移植是目前仅有的，也是最有效的选择方案。但因为移植肝源（供肝）缺乏、费用昂贵等问题尚无法广泛开展。因此，如何寻找替代疗法对于肝病治疗至关重要。

随着细胞治疗基础研究和临床技术的发展，其中干细胞在多种疾病治疗中都显示出良好的治疗效果，其对组织修复、抗炎、免疫调节以及可扩增性等特点也为肝病治疗带来福音。同时，以嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T Cell，CAR-T）为代表的免疫细胞治疗在肝脏肿瘤治疗中也不断发展。

细胞治疗是一个快速发展的领域，是生命科学的前沿学科，是细胞生物学和临床医学交叉结合的产物。随着现代基础医学的发展，尤其干细胞研究技术的成熟、尤其是多潜能干细胞和脐带间充质干细胞技术的开发与应用，使临床应用细胞来治疗疾病的愿望成为现实，也使“细胞治疗学” 作为一门独立的学科应运而生。

狭义的细胞治疗就是指应用一定数量的、具有正常功能的细胞或细胞克隆，通过注射方法植入体内，以代偿因病变细胞功能丧失而引起的疾病，或将细胞在体外经过遗传修饰后直接用于治疗疾病的一种手段，实质就是活细胞输入的治疗方法。而随着细胞、免疫等基础医学蓬勃发展，细胞治疗理念也逐步扩展，从单纯细胞治疗延伸到有细胞合成、分泌的多种细胞因子及其他功能蛋白质。

最早的细胞治疗可溯到1912年，德国医生将细胞第一次用于治疗“小儿胸腺机能减退和甲状机能低下”。

1930年，瑞士外科医生Niehans教授，首次将细胞治疗技术应用于临床治疗，尼汉教授运用从未出生的胎羊器官中获得的细胞提取物注射入人体细胞治疗法拯救了50 000例以上的患者，因此也被誉为“细胞治疗之父”。

之后，随着骨髓移植被尝试用于放射线照射后动物骨髓造血及免疫重建，骨髓干细胞研究进入现代医学研究的历史舞台。1968年，世界上第一例造血干细胞移植完成，1988年，脐带血来源干细胞首次用于贫血治疗。

之后，2006年日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授团队报道了诱导式多能性干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），给干细胞治疗领域以及再生工程领域带来了历史性的重大发现，并于2012年获得“诺贝尔医学奖”。

与干细胞治疗相比，免疫细胞治疗也随着多种免疫细胞及免疫细胞亚群的发现不断发展，主要包括：①以B细胞为主要代表的抗体治疗，其中1975年报道的妥昔单抗用于B细胞淋巴瘤为现代抗体治疗研究揭开大幕；②以CAR-T、CAR-NK等为代表的杀伤细胞治疗，其中CAR-T细胞在血液系统肿瘤基础及临床治疗中均取得显著效果，2012年抗CD19 CAR-T细胞首次用于人体治疗，并且实现肿瘤清除。

肝病细胞治疗根据细胞来源主要分为4类：①肝细胞，包括胎儿肝细胞、成体肝细胞；②干细胞，包括胚胎干细胞、肝干细胞、iPS、间充质干细胞；③自体及异体免疫细胞治疗，如T细胞、树突状细胞、NK细胞、NK-T细胞；④基因修饰的细胞治疗，如CAR-T细胞、CAR-NK细胞等。

（1）肝细胞治疗

20世纪70年代，Seglen建立了经典的原位二步分离法分离肝细胞，通过肝细胞粘在微载体进行扩大培养，20世纪90年代，以胎儿肝细胞及成体肝细胞为主要肝细胞来源治疗重型肝炎在临床的效果得到了充分肯定。但该治疗方案同样受到肝细胞来源的限制，无法广泛开展，并且随着干细胞研究的蓬勃发展，分离成体肝细胞移植，用于治疗肝脏疾病也逐渐被淘汰。

（2）干细胞治疗

干细胞治疗肝病基础与临床均已证明具有显著疗效，其中脐带间充质干细胞（MSC）治疗肝病研究尤为突出。脐带MSC由于来源于胚胎相关组织，其干细胞活性要较其他来源MSC为高。研究表明，脐带MSC染色体端粒长度，较其他组织来源MSC要长，其体外培养扩增代数更多，同时组织分化能力更强。

脐带MSC另一优势就是获取途径方便、获取量大，并且组织批间差异相对较少，非常适用于规范化、规模化临床细胞治疗运用。此外，脐带MSC其安全性要较骨髓MSC显著提高，主要是因为胎盘屏障作用使脐带MSC的病毒污染可能性较低，同时其免疫原性较低，免疫排斥反应发生率更低。

因此，脐带MSC未来在临床运用中必将成为主要类型。MSC在肝病治疗领域，主要集中多种原因导致的肝脏损伤及肝纤维化、肝硬化等疾病，其发挥作用主要方式是直接分化为肝细胞，参与组织修复、维持组织结构完整、调节免疫应答等方面。

（3）自体及异体免疫细胞治疗

自体及异体免疫细胞治疗主要用于肿瘤治疗，早期的处理方案是通过分离自体及异体免疫细胞、体外活化并扩增培养后进行治疗，该方案属于免疫细胞治疗早期尝试，缺乏特异性及有效性。临床 I、II期肝细胞癌根治术后联合CIK治疗结果显示，肝癌术后联合CIK治疗能够延长患者生存周期，但无法实现完全治愈。

（4）基因修饰的细胞治疗

而现代基因工程技术的极大发展，为现代免疫细胞治疗带来福音。通过基因修饰手段对T细胞、NK细胞等免疫细胞进行改造，增强其免疫识别、免疫杀伤、免疫调节等多项功能。CAR-T细胞及CAR-NK细胞在实体瘤中作用较为有限，如何对其进行改进以期提高实体瘤仍需要不断探索。

我国细胞治疗发展较晚，骨髓移植是我国早期仅有的规范化细胞治疗类型，而以干细胞治疗为代表的多种治疗方案仅在基础研究中开展。“魏则西事件”后，卫生部门关停所有免疫治疗相关产业，我国治疗领域进入“冬眠状态”，之后一段时间基本处于停滞状态。但是，相关的细胞治疗的基础研究和“地下”细胞治疗，就像冰冻封河下的涌动仍在继续。

近年，随着日本、美国等发达国家现代医学治疗领域逐渐将重点集中在干细胞等生物治疗领域，我国政府相关部门也开始规范与管理细胞治疗的相关研究，并开放某些细胞治疗的临床技术准入，细胞治疗的临床应用迎来了春天。

自2016年至2019年，中央财政拨款24亿元支持“干细胞及转化研究”，共支持了100多个项目。2018年，我国将干细胞纳入“十三五”国家战略性新兴产业发展规划，并将细胞治疗相关内容写进“健康中国2030”规划纲要中。最近，科技部发布了“干细胞及转化研究”重点专项2019年度项目申报指南。据悉，随着干细胞临床研究备案制的推开，自2019年以来，11个干细胞临床研究项目完成备案，并且截止5月中旬已有37个干细胞临床研究项目通过备案。

虽然干细胞治疗肝病正如火如荼地开展，但仍然存在一些突出问题需要未来逐渐解决。首先，细胞治疗由于一些前期原因现阶段仍然处于相对晦暗地带，并且部分非正规机构过度宣传、夸大疗效，以干细胞治疗为代表的治疗手段很多不受监管，因此，“更加严格的管控制度、更加全面的评价机制、更加科学的治疗方案”对于未来我国间充质干细胞治疗至关重要。同时，更加全面、客观、科学的宣传对于我国干细胞治疗基础及临床都非常重要，需要让更多人了解现代生物医学以及现代细胞治疗理念的发展，让更多人能够接触、使用新型治疗方案，让“神药”不再依靠“药神”。