APPLE2019丨陈敏山教授：HBV相关肝癌抗病毒治疗的重要性- 大数跨境

APPLE2019丨陈敏山教授：HBV相关肝癌抗病毒治疗的重要性

国际肝病

2019-10-03

导读：2019年8月29~31日，第十届亚太原发性肝癌专家会议在日本札幌隆重举行，旨在促进亚太地区肝癌管理的发展和教育，增强学术交流，并促进在肝癌领域达成共识。

编者按：2019年8月29~31日，第十届亚太原发性肝癌专家会议（Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert，简称APPLE）在日本札幌隆重举行，旨在促进亚太地区肝癌管理的发展和教育，增强学术交流，并促进在肝癌领域达成共识。会议期间，《国际肝病》记者采访了我国中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授，陈教授针对HBV相关肝细胞癌抗病毒治疗的重要性话题，进行了精彩分析。

肝癌多学科治疗的重要性

在肝癌治疗领域，日益凸显多学科治疗的重要性。肝癌的治疗有多种方法，适应证是重叠的，需要不同学科的医生共同合作，一起治疗。多学科团队一般包括肝胆外科、移植科、介入科、消融治疗科、肿瘤内科、放疗科、肝病内科、影像科及病理科等，单一方法对肝癌的疗效往往不好，比方说，肝癌病例接受治愈性外科切除术后的复发率很高，多数肝癌病例需要联合其他学科，共同治疗。因此，大部分肝癌患者需要以外科为主导的多学科治疗，多科室医生对特定病例共同进行讨论，确定最合适的治疗方案[1]。

在中国，大部分肝癌病例是在慢性HBV感染引起慢性肝炎、肝硬化的基础上发生的[3]，在治疗肝癌的过程中，需要重视抗病毒治疗和护肝治疗。经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗可能引起HBV再激活，目前推荐在治疗前即开始应用抗病毒治疗。抗病毒治疗还可以降低术后复发率。因此，抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程。山东济宁市第一人民医院的Zhang Min等发表在Infectious Agents and Cancer杂志上的一项研究表明，对于外科切除术后的HBV相关肝癌患者，TDF预防肝癌复发的效果优于ETV，无复发生存期显著延长，中位数时间分别为33个月和24个月（见下图）[2]。此外，在肝癌患者的自然病程中或者治疗过程中，可能会伴发肝功能异常，应及时应用保肝药物，提高治疗安全性，使患者能够顺利接受更多的后续治疗[3,4]。总之，在肝病内科医生的协助下，及时有效的抗病毒治疗和护肝治疗，对于改善患者预后，是非常重要的。

（引自Zhang et al. Infectious Agents and Cancer (2018) 13:19）

HBV相关肝癌治愈性治疗后的复发风险

肝癌切除术后的复发率较高，早期肝癌治愈性切除术后患者的5年复发率往往超过40%，有报道，5年复发率甚至高达60%~80%，因此，术后复发是影响肝癌预后的重要不利因素[5-7]。确定肝癌复发的风险因素，采取有效措施预防复发，对于改善肝癌患者的长期预后非常重要。

肝癌的复发，分为两类。第一类为近期或早期复发，一般发生于肝癌术后1-2年内，早期复发的原因，可能是肝癌手术切除时，已经发生了微转移，导致术后残留病灶的复发。目前，微血管癌栓为早期复发的研究热点，及早进行治疗，期望降低早期复发的风险[8-10]；另一类肝癌复发为多中心复发，肝癌根治性切除术1-2年后，发生的多中心复发与之前的切除肿瘤不相关。主要原因是尚未去除HBV病因，持续抑制HBV复制，使肝癌进一步复发。通过选择强效、低耐药及安全性好的抗病毒药物治疗，能够减少第二类复发风险。

HBV相关肝癌患者抗病毒治疗的重要性

在中国，慢性HBV感染是肝癌的重要病因，约占所有肝癌患者的80%[3]。对于HBV相关肝癌患者，尤其是对于病毒量较高的患者，手术前后进行抗病毒治疗，对于改善患者的预后，非常必要。长期随访研究已经表明，HBV高病毒载量是肝癌治愈性治疗后复发的独立风险因素，有台湾学者对193例接受肝癌手术切除患者中位数随访58.2 ± 44 月，结果显示高病毒载量和肝炎症活性与肝癌复发相关[11]。

而应用核苷（酸）类似物有效抑制病毒复制，可以预防HBV相关肝癌的术后复发，多项临床研究均证实长期口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗，可以降低肝癌患者外科手术切除或射频消融术后的复发风险，提高无复发的生存率[12-18]。

复发率 (Control vs Treatment)RR 1.301；95% CI，1.098-1.542；P=0.002

病死率 (Control vs Treatment)RR 1.816；95% CI，1.399-2.358；P<0.001

（系统性分析, 共纳入接受15项研究，共7619例患者，将安慰剂或不治疗与核苷(酸)类似物抗病毒相比较，对于HCC根治术后复发率及死亡率的影响，引自Zhang H, Zhou Y, Yuan G, Molecular & Clinical Oncology, 2015, 3(6):1239.[19]）

匹配后HCC复发率

匹配后总生存率

（228例未经抗病毒治疗的HBV-HCC患者，接受射频消融术(RadioFrequency Ablation)后，随访联合（n=125）或不联合（n=103）抗病毒治疗（中位时间60.1月）的患者，在全队列和倾向性评分匹配队列中评估两组HCC复发率和总体生存率，引自Sohn W, Kang T W, Choi S K, et al. Oncotarget, 2016, 7(30):47794-47807.[20]）

最早期，应用拉米夫定抗病毒治疗，耐药率较高。目前，各大指南所推荐的强效、低耐药一线抗病毒药物包括恩替卡韦、替诺福韦酯和丙酚替诺福韦[3, 4, 21]。HBV相关肝癌患者在接受手术、放疗、介入或射频消融之前，应该尽早采取抗病毒治疗，以改善预后。

参考文献：（可上下滑动查看）

1.Naugler WE, Alsina AE, Frenette CT, et al. Building the multidisciplinary team for management of patients with hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13: 827-835.

2.Zhang et al. Infectious Agents and Cancer (2018) 13:19.

3.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）. 中国病毒病杂志，2015，31：1941-1960.

4.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 原发性肝癌诊疗规范（2017年版）.临床肝胆病杂志，2017，33：1419-1431.

5.Lin CL, Kao JH. Review article: the prevention of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther, 2018, 48: 5-14.

6.Wu JC, Huang YH, Chau GY, et al. Risk factors for early and late recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2009, 51: 890-897.

7.Pompili M, Saviano A, de Matthaeis N, et al. Long-term effectiveness of resection and radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma ≤3cm. Results of a multicenter Italian survey. J Hepatol, 2013, 59: 89-97.

8.Li L, Li B, Zhang M. HBV DNA levels impact the prognosis of hepatocellular carcinoma patients with microvascular invasion. Medicine (Baltimore), 2019, 98: e16308.

9.Lee S, Kang TW, Song KD, et al. Effect of Microvascular Invasion Risk on Early Recurrence of Hepatocellular Carcinoma After Surgery and Radiofrequency Ablation. Ann Surg, 2019 Apr 30.

10.Chen ZH, Zhang XP, Wang H, et al. Effect of microvascular invasion on the postoperative long-term prognosis of solitary small HCC: a systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford), 2019, 21: 935-944.

11.JC Wu,et al. Journal of Hepatology. Volume 51, Issue 5, Novemver 2009;890-897.

12.Pazgan-Simon M, Simon KA, Jarowicz E, et al. Hepatitis B virus treatment in hepatocellular carcinoma patients prolongs survival and reduces the risk of cancer recurrence. Clin Exp Hepatol, 2018, 4: 210-216.

13.An HJ, Jang JW, Bae SH, et al. Sustained low hepatitis B viral load predicts good outcome after curative resection in patients with hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25: 1876-1882.

14.Yin J, Li N, Han Y, et al. Effect of antiviral treatment with nucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: a two-stage longitudinal clinical study. J Clin Oncol, 2013, 31: 3647-3655.

15.Huang G, Lau WY, Wang ZG, et al. Antiviral therapy improves postoperative survival in patients with hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Ann Surg, 2015, 261: 56-66.

16.Sun P, Dong X, Cheng X, Hu Q, Zheng Q. Nucleot(s)ide analogues for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative treatment: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE, 2014, 9: e102761.

17.Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection. JAMA, 2012, 308: 1906-1914.

18.Lee TY, Lin JT, Zeng YS, et al. Association between nucleos(t)ide analog and tumor recurrence in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation. Hepatology, 2016, 63: 1517-1527.

19.Zhang H, Zhou Y, Yuan G, Molecular & Clinical Oncology, 2015, 3(6):1239.

20.Sohn W.Kang T W,Choi S K, et al. Oncotarget, 2016,7(30):47794-47807.

21.Omata M, Cheng AL, Kokudo N, et al. Asia-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatocellular carcinoma: a 2017 update. Hepatol Int, 2017, 11: 317-370.