CHESS月评（19年12月·第二十九期）- 大数跨境

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CHESS月评（19年12月·第二十九期）

国际肝病

2019-12-17

导读：各位专家同道好，本期CHESS月评（第二十九期）将分享上月PubMed发表的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测3篇、多学科治疗3篇）。

各位专家同道好，本期CHESS月评（第二十九期）将分享上月PubMed发表的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测3篇、多学科治疗3篇）。

本期CHESS特邀月评专家：天津市第三中心医院消化科向慧玲教授、国家纳米科学中心赵颖研究员、沈阳市第六人民医院介入科朱贺教授、上海东方肝胆外科医院肝外四科尉文新博士。

1. 两种不同剂量辛伐他汀联合利福昔明治疗失代偿期肝硬化的安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验（LIVERHOPE-SAFETY）

Pose E, Napoleone L, Amin A, et al. Safety of two different doses of simvastatin plus rifaximin in decompensated cirrhosis (LIVERHOPE-SAFETY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019

他汀类药物对肝硬化患者的肝内循环有一定作用，并可降低患者门静脉高压。利福昔明可调节肠道微生物群，预防肝硬化患者的细菌移位。因此，该药物组合可能对失代偿性肝硬化患者有治疗作用。但是他汀类药物在失代偿性肝硬化患者中的安全性需要关注。近日，Pose E等的研究评估了不同剂量的辛伐他汀联合利福昔明在失代偿性肝硬化患者中的安全性，相关内容发表在The Lancet Gastroenterology & Hepatology杂志上。

该项双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验共纳入了2017年7月28日至2018年1月2日期间来自6个欧洲国家（意大利、法国、荷兰、德国、英国和西班牙）的九所大学医院的50名失代偿性肝硬化和中重度肝衰竭患者。纳入条件为年龄超过18岁且Child-Pugh评分为B级或C级的患者。将患者随机分配（1:1:1）入辛伐他汀40 mg/d联合利福昔明1200 mg/d组，辛伐他汀20 mg/d联合利福昔明1200 mg/d组或使用两种药物的安慰剂组，患者共接受治疗12周，并根据Child-Pugh分级（B vs C）对随机分组进行分层。主要观察终点为肝脏或肌肉毒性的进展，定义为肝脏氨基转移酶[天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）]，碱性磷酸酶和肌酸激酶的改变。随访于2018年3月12日结束。

结果显示，研究共分析了44例患者（辛伐他汀40 mg/d联合利福昔明1200 mg/d组16例，辛伐他汀20 mg/d联合利福昔明1200 mg/d组14例，安慰剂组14例）。前十名患者完成治疗后，经过安全性分析，根据数据安全性监测委员会的建议，辛伐他汀40 mg/d联合利福昔明组提前停止治疗。

与安慰剂组相比，辛伐他汀40 mg/d联合利福昔明组的患者，AST和ALT水平明显升高[治疗结束时各组之间的平均差异AST 130 IU/L（95%CI：54～205，P=0.0009）；ALT 61 IU/L（95%CI：22～100，P=0.0025）]。与安慰剂组相比辛伐他汀20 mg/d联合利福昔明组患者的AST和ALT水平在12周时无明显改变[AST -14 IU/L（95%CI：-91～64，P=0.728），ALT -8 IU/L（95%CI：-49～33，P=0.698）]。同时观察到各组间的碱性磷酸酶水平无显著差异。

与安慰剂组相比治疗结束时，辛伐他汀40 mg/d联合利福昔明治疗的患者肌酸激酶增加[1009 IU/L（95%CI：208～1809），P=0.014]。与安慰剂组比，辛伐他汀20 mg/天联合利福昔明组患者的肌酸激酶无明显变化[4.2 IU/L（95%CI：-804～813），P=0.992]。

辛伐他汀40 mg/天组中的3名（19%）患者出现了与横纹肌溶解症一致的肝脏和肌肉毒性。辛伐他汀40 mg/天加利福昔明组因不良事件而停止治疗的患者人数[16名患者中的9名（56%）]明显高于其他两组[两组14名患者中各有2个（14%），P=0.017]。研究期间无严重的意外不良反应报告。

因此，与辛伐他汀20 mg/d联合利福昔明组相比，使用辛伐他汀40 mg/d联合利福昔明治疗的失代偿性肝硬化患者需要停药的不良事件显著增多，特别是横纹肌溶解的不良事件。建议辛伐他汀20 mg/d作为研究他汀类药物在失代偿性肝硬化患者中的研究剂量。

简评丨祁小龙

兰州大学第一医院门静脉高压研究所（中心）

“6个月入组44例肝硬化”即可发表一篇The Lancet Gastroenterology & Hepatology，让我们学习下这项LIVERHOPE-SAFETY研究（NCT03150459）的新意和价值。

利福昔明是一种不易被吸收的广谱抗生素，常用于治疗肝硬化患者的肝性脑病。尽管2019年的一项回顾性研究显示，利福昔明可有效阻止其他门静脉高压相关并发症的发生，但有待进一步前瞻性证实。既往已有四项临床试验观察利福昔明对肝硬化患者的安全性，数据表明，与安慰剂或对照组相比，利福昔明组在严重不良事件的发生率方面并无显著差异。

他汀类药物对于慢性肝病和代偿期肝硬化是安全的。由于失代偿肝硬化可能对他汀类药物代谢受损，因此对于失代偿期肝硬化患者使用的安全性尚缺乏证据。目前有三项随机临床试验表明，他汀类药物可以降低门静脉压力且未观察到严重不良事件。但另一项大样本随机对照研究表明，与安慰剂组相比，辛伐他汀40 mg/d可显著降低失代偿肝硬化患者的死亡率，但横纹肌溶解症的发生率较高。

综上，考虑到利福昔明和他汀类药物对于失代偿期肝硬化治疗的不同机制，探索一种双药联合疗法具有重要意义。首先摆在我们眼前的，是需要证明联合疗法对于失代偿期肝硬化患者的安全性；因此，来自欧洲6个国家的LIVERHOPE-SAFETY研究应运而生。

本研究是一项严谨设计并严格执行的随机、双盲、安慰剂对照试验，研究信息和入组名单仅对数据安全监视委员会公开（所有研究人员和监查人员无法看到）。结果表明，与辛伐他汀20 mg/d联合利福昔明组和安慰剂组相比，使用辛伐他汀40 mg/d联合利福昔明治疗的失代偿肝硬化患者因不良事件（特别是肝脏毒性和肌肉毒性）导致的停药人数显著增多。因此，研究者建议采用辛伐他汀20 mg/d进行后续联合利福昔明治疗，探索对失代偿期肝硬化患者的治疗有效性。

他汀类药物在我国治疗肝硬化的临床实践中应用极少，相关药物的安全性和有效性数据匮乏。建议我国肝病专家可根据国际上已发表的4项随机临床试验，探索适合我国国情的用药剂量和专家共识。在本项LIVERHOPE-SAFETY研究基础上，我们检索到另一项随机、双盲、安慰剂对照试验LIVERHOPE-efficacy研究（NCT03780673）正在开展，研究采用辛伐他汀20mg/d联合利福昔明预防失代偿期肝硬化患者进展为慢加急性肝衰竭。

总之，失代偿期肝硬化患者的药物管理至关重要，这也是本领域的重点和难点。LIVERHOPE研究让我们看到了“HOPE”，也希望我国门静脉高压领域专家可以利用这个机会，有效推进药物治疗在我国失代偿期肝硬化患者的临床研究与实践。

2. 口服抗病毒药物后无创预测HCV代偿期进展期慢性肝病的肝脏相关事件

Pons M, Rodríguez-Tajes S, Esteban JI, et al. Non-invasive prediction of liver related events in HCV compensated advanced chronic liver disease patients after oral antivirals. J Hepatol 2019

近日，来自西班牙的Pons M等探讨了通过直接作用抗病毒（DAA）治疗后获得了持续病毒学应答（SVR）的代偿期进展期慢性丙型肝炎（cACLD）患者肝脏相关事件（LRE）的发生率，并确定预测LRE发生的非侵入性参数，相关内容发表在Journal of Hepatology杂志上。

该项双中心前瞻性研究纳入了572例接受DAA治疗并获得SVR的cACLD患者。患者基线肝硬度测量值（LSM）≥10 kPa，且从未出现过肝脏失代偿（Child-Pugh评分A级）。在基线检查和随访一年时（FU）进行实验室检查和LSM。患者中位随访时间为2.8年。

结果发现，共有32例患者（5.6%）出现LRE。门静脉高压相关失代偿的发生率（IR）为0.34/100患者-年。所有患者的基线LSM>20 kPa，4/5的患者在FU期间LSM没得到改善。25例患者发生HCC（IR 1.5/100患者-年）。FU期间的白蛋白水平（HR 0.08，95%CI：0.02～0.25）和LSM<10 kPa（HR 0.33，95%CI：0.11～0.96）与HCC风险独立相关。结合这两项预测因素，确定了HCC发生的两个不同风险组，即FU期间LSM≥20 kPa和LSM在10～20 kPa之间且白蛋白水平<4.4 g/dL的患者，风险最高（IR≥1.9/100患者-年）。同时构建FU一年间基于LS以及白蛋白预测HCC风险的列线图。

因此，通过DAA实现SVR的cACLD患者中，HCC是最常见的LRE。FU期间的白蛋白水平和LSM均有助于对HCC的发生风险进行分层。新型口服抗病毒药物可以治愈慢性丙型肝炎，但是晚期慢性肝病患者仍然有出现并发症的风险。在无症状的晚期慢性肝病患者中，肝癌是口服抗病毒药物治疗后最常见的并发症。在治疗后使用简单的参数（例如肝硬度和白蛋白水平）可有助于鉴别不同肝癌风险的患者。

简评 | 尉文新

上海东方肝胆外科医院肝外四科

精准医疗的概念可理解为给每种治疗手段寻找合适的治疗人群，DAA作为一项新兴的有效的抗HCV治疗手段，研究可从中获益的患者亚群是十分有必要的。本研究从cALCD患者切入并设计研究，正是其研究核心意义所在。本文纳入的cALCD患者，即为Baveno VI期患者（治疗前LSM>10kPa且未发现肝脏失代偿事件）、经DAA治疗12周有效、Child-Pugh A期的患者，此类患者是发生肝脏并发症的高危人群，研究此群体DAA治疗的疗效，无疑是极具临床意义的。

与大多数仅涉及术前临床变量的研究不同，研究者更关注患者治疗前后的变化。前瞻性记录了治疗前及治疗1年后两套临床资料，亦是本文亮点所在。研究结果也表明，DAA治疗1年后的LSM及ALB水平，最能体现DAA的治疗效果，并可较为有效地预测HCC发病情况。虽然研究者认为仅在1年后检测LSM难以精准反映其动态变化，但瑕不掩瑜，如此精心收集的配对临床数据仍然足够可贵。此外，LSM作为一个新兴的、无创的影像学特征，在本研究中发挥重大作用，其重要性可见一斑，临床上亟待进一步推广应用。

本研究同样存在以下缺陷：①病例数虽然较多，但事件数较少，一定程度上影响统计的准确性；②研究虽然独立收集了两个中心的数据，但所建立模型仍缺乏验证，且训练队列自身预测C-index为0.73，并不能认为是一个足够优秀的预测效能。希望后续研究可进一步扩大队列、优化模型，这有望为高危丙型肝炎患者的抗病毒治疗起到重要指导作用。

3. 门静脉高压的血管靶向治疗

Brusilovskaya K, Königshofer P, Schwabl P, et al. Vascular Targets for the Treatment of Portal Hypertension. Semin Liver Dis 2019

门静脉高压是肝硬化患者出现严重并发症的主要原因。随着对肝血管重塑、血管收缩和窦状毛细血管化等分子通路途径的深入认识，已经确定了部分用于治疗门静脉高压的潜在血管靶标。已有研究证实可通过抑制血管内皮和血小板源性生长因子驱动的血管生成来降低门静脉压力并减少肝脏炎症。

其中血管生成素/Tie信号途径是肝脏疾病中有希望的血管靶点；eNOS-NO-sGC-cGMP通路可调节窦性血管收缩和毛细血管化；FXR激动剂通过抑制纤维生成和窦性重塑降低肝内血管阻力；他汀类药物可改善内皮功能障碍，降低门静脉压力，减少肝脏纤维化；采用低分子肝素或抗Xa抑制剂的抗凝治疗可使肝星状细胞失活，并可能通过减少窦状微血栓的形成来改善门静脉高压。

Brusilovskaya K等的综述文章，总结了当前治疗门静脉高压的重要血管靶点，该文章发表在近日出版的Seminars in Liver Disease杂志上。

简评 | 赵颖

国家纳米科学中心

门静脉高压的治疗策略研究包括失代偿事件的对症治疗、抗病毒治疗以及针对血管的治疗。该综述对目前门静脉高压的血管治疗靶点进行了汇总，作者分别从血管新生、NO/sGC/cGMP、FXR、他汀类和抗凝药物角度进行了阐述。

在肝纤维化发病过程中，由于炎症刺激、氧化应激等原因，触发了机体VEGF、PEDF、VEGF/PDGF血管新生相关的信号通路。VEGF与肝窦血管化、肝内血管舒张所导致的高动力状态息息相关，而系统性抑制VEGF会导致出血风险和内皮损伤的风险。

NO/sGC/cGMP通路与肝内血管收缩所导致的压力增高相关，同时与HSC活化、与巨噬细胞炎症状态、与肝脏实质细胞的凋亡都存着密切联系，加之NO/sGC/cGMP的药物利奥西呱已经被美国FDA批准用于肺动脉高压治疗。此通路是针对门静脉压治疗有希望的方向，有研究将NO递送至肝脏进行纤维化和门静脉高压的治疗（Duong HT, et al. Small 2015. 11:2291-304）。

FXR受体是一种多功能的受体，与脂质代谢、糖代谢、甘油三酯代谢和血管门静脉压有关。目前有FXR拮抗剂对门静脉压治疗的II期和III期临床试验正在进行。

他汀类作为目前降血脂的重要类别，优点是其临床应用安全性好，与多种纤维化通路有关，其可通过KLF-2肝窦内皮细胞功能紊乱、多通路调控肝脏星形细胞活化，临床试验中也表现出良好的降门静脉压效果。目前有他汀类靶向肝窦内皮细胞用于门静脉高压治疗的研究，也有文章报道他汀对肝窦内皮细胞的形态恢复作用进而在NASH模型提高抗纤维化和病理改善。

4. 门静脉高压的肠-肝轴信号

Simbrunner B, Mandorfer M, Trauner M, et al. Gut-liver axis signaling in portal hypertension. World J Gastroenterol 2019

晚期慢性肝病（ACLD）中的门静脉高压（PHT）是由肝脏组织成分（结构成分）和肝内血管收缩（功能成分）的病理变化引起的肝内阻力增加所致。PHT是肝功能不全的重要驱动因素，如腹水或静脉曲张破裂出血。ACLD中的菌群失调和肠屏障受损促进细菌和病原体相关分子模式（PAMP）的移位，并通过免疫系统激活促进疾病进展，进而诱发促炎和纤维化途径。

充血性门静脉血流是PHT与肠通透性增加相关的一个关键病理生理机制。肠道屏障功能受微循环障、新生血管生成、血管和黏膜通透性异常的影响。肠道与肝脏之间的紧密双向关系被称为“肠肝轴”。通过调节微生物群组成和功能，肠屏障完整性以及改善肝纤维化和PHT来靶向肠肝轴的治疗策略可以发挥有益的作用。在动物实验中，肝脏和肠道中法尼醇X受体的激活与有益作用相关，但需进一步研究ACLD患者中药物调节FXR的有效性和安全性。

近日，来自维也纳医科大学的Simbrunner B等在World Journal of Gastroenterology杂志上发表了相关综述，该综述总结了PHT对肝病进程的临床影响，讨论了PHT与肠肝轴信号传导的潜在病理生理联系，并探讨了可能代表新的治疗靶点的分子机制。

简评丨向慧玲

天津市第三中心医院消化科

门静脉高压是各种晚期慢性肝病的共同表现，肝脏组织结构的改变及门静脉血管收缩致门静脉回流受阻，是肝硬化患者肝功能失代偿的驱动因素。在这个过程中，肠道菌群失调及肠道屏障功能受损扮演重要角色。肠道与肝脏之间存在密切的双向关系，被称为肠肝轴。调节肠道菌群组成和功能，恢复肠道屏障的完整性，可能改善肝纤维化和门静脉高压。

法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）是核受体超家族的一员，广泛分布在肝、小肠等富含胆汁酸的器官中。大量的研究表明FXR的激活与否与维持肠道菌群稳态及调节肠道屏障功能密切相关，可能作为潜在的治疗靶点。然而，在慢性肝病患者中，FXR调节的有效性和安全性还需要进一步的研究。

本文作者奥地利维也纳医科大学胃肠及肝病科研究团队，查阅了198篇相关文献，全面总结现阶段实验和临床研究结果，从门静脉高压与免疫系统激活、肠屏障的功能与胆汁酸信号通路的相互作用、肠肝轴的治疗策略等方面，详细阐明以FXR为核心的胆汁酸信号通路在门静脉高压发生发展过程中的作用，并详细介绍了目前及未来可能针对肠肝轴的治疗靶点，以及还需要进一步解决的问题，让读者对肠肝轴与门静脉高压的关系有了深入详尽的了解，为进一步研究肠肝轴开拓了思维。

5. TIPS管理肝硬化门静脉高压相关并发症

Allaire M, Walter A, Sutter O, et al. TIPS for management of portal-hypertension-related complications in patients with cirrhosis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2019

门静脉高压主要由肝硬化导致，并引起包括静脉曲张破裂出血、腹水和肝肾综合征在内的一系列并发症。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是由介入放射学建立门静脉和肝静脉之间的低阻力通道，以降低门静脉压力。该方法是治疗严重的门静脉高压相关并发症（包括食管和胃静脉曲张破裂出血）的潜在方法。特别是当患者对内镜和药物治疗无效时，TIPS可能是有效的补救疗法。

近期研究表明，对于在内镜下活动性出血的Child-Pugh B患者和Child-Pugh C患者，早期TIPS可有效降低静脉曲张出血后再出血的风险和死亡率。同时，TIPS也是治疗顽固性腹水和肝性胸水的有效方法。但TIPS在肝肾综合征中的作用尚未明确。

近日，Allaire M等的综述阐述了当前TIPS在肝硬化患者门静脉高压管理中的作用。相关内容发表在Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology杂志上。

简评 | 朱贺

沈阳市第六人民医院介入科

门静脉高压的严重并发症包括：食道胃底静脉曲张出血、腹水、肝肾综合征等，而且这些并发症的出现给内科医生的临床治疗带来了很多困难。肝硬化患者合并以上并发症时，生存期明显缩短。TIPS覆膜支架技术的出现以及广泛的临床应用后，很好地为临床医生提供了有效的治疗手段。最近研究表明在静脉曲张破裂出血和顽固性腹水的病例中，TIPS术后人群明显获益，且手术相关并发症风险较低。存在手术风险的相关预测指标包括：肝性脑病、腹水、使用儿茶酚胺类药物、存在败血症，化验的指标包括PT、胆红素、白蛋白、ALT、白细胞、血小板及肌酐水平。

对于合并PVT的门静脉高压患者大量的实验数据说明，行TIPS手术治疗无论在出血的复发率还是门静脉血管的再通率中均优于传统内镜治疗组。TIPS目前在反复出血和有再出血风险的患者（Child-Pugh B合并活动性出血和Child-Pugh C的患者）的出血预防中已得到公认。但在出血的一级预防中的应用需要进一步研究。TIPS后肝性脑病发病率高的原因需要研究，以确定预防策略和新的治疗方案。同时每个行TIPS手术的患者都需要讨论是否需要肝移植治疗。

6. 肝脏脂肪变性对门静脉高压的影响

Semmler G, Scheiner B, Schwabl P, et al. The impact of hepatic steatosis on portal hypertension. PLoS One 2019

动物模型的研究表明，肝脏脂肪变性可能通过诱发肝窦内皮功能障碍增加肝内阻力而对门静脉压力产生影响。近日，来自维也纳大学的Semmler G等评估了慢性肝病患者肝脂肪变性对肝静脉压力梯度（HVPG）的影响，相关内容发表在PLoS One杂志上。

该回顾性研究共纳入了261例同时进行了HVPG测量和基于控制衰减参数（CAP）的脂肪变性评估的患者。其中大多数患者伴有肝硬化（n=205，78.5%），191例患者（73.2%）具有临床意义的门静脉高压（CSPH，HVPG≥10 mmHg）。102例患者（39.1%）存在肝脂肪变性（S1/2/3，CAP≥248 dB/m）。

结果发现，伴或无伴有肝脂肪变性的患者之间的HVPG具有可比性（15.5±7.5 vs. 14.8±7.7 mmHg；P=0.465）。在HVPG<6 mmHg的（P=0.371）患者和轻度门静脉高压（HVPG 6～9mmHg，P=0.716）或CSPH（HVPG≥10 mmHg，P=0.311）患者中均未发现CAP与HVPG之间存在任何相关性。在肝纤维化F2/3患者中，CAP与HVPG之间呈负相关（Pearson's ρ：-0.522；P≤0.001）。在多变量分析中，较高的CAP是存在CSPH的一个独立“保护”因素（每10 dB/m的比值比[OR]：0.92，95%置信区间[CI]：0.85-1.00；P=0.045），肝脏硬度与CSPH的存在相关（OR/kPa：1.26，95%CI：1.17～1.36；P≤0.001）。在78例行肝活检的患者中，HVPG与组织学脂肪变性百分比（P=0.714）或组织学脂肪变性等级（P=0.957）均无相关性。

因此，通过CAP和肝脏组织学评估，肝脂肪变性对该研究队列中晚期慢性肝病患者的HVPG没有影响，但较高的CAP值（即明显的肝脂肪变性）可能会通过“异常”增加基于瞬时弹性成像的肝硬度测量值而导致肝纤维化的高估。

简评丨向慧玲

天津市第三中心医院消化科

本研究回顾性分析了2014年至2016年间在维也纳医科大学胃肠及肝病科接受Fibroscan、HVGP及肝活检检查的261例慢性肝病患者，采用Fibroscan受控衰减参数（CAP）无创评估肝脏脂肪变性，瞬时弹性技术（LSM）评估肝纤维化，肝活检组织标本采用Batts-Ludwig或METAVIR积分评估肝组织纤维化程度，以半定量法评估肝组织脂肪变性程度，探讨肝脂肪变性对HVPG的影响。

261例患者中NAFLD占比33.7%，病毒性肝炎占47.5%，16.1%患者合并存在HIV，15.3%合并存在糖尿病。78.5%患者为肝硬化，73.2%患者有临床显著性门静脉高压（HVPG>10mmHg）。研究结果表明肝脂肪变性不影响HVPG水平。高CAP值可能影响肝LSM值。

该研究所有患者均有肝活检作为金标准对照，结果较为可靠。但已知不同病因患者肝脏LSM及CAP值存在差异，以统一标准界定纤维化及脂肪变分级，可能导致假阴性结果，需进一步区分病因后进行分层探讨。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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