前言
“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
文章简述
肝硬化患者肝脏合成功能减退、凝血因子水平降低，故易出血。然而，近十年来的研究提示，肝硬化患者存在出血、血栓形成或两者同时出现的风险，这可能与肝硬化“止血再平衡”的不稳定状态有关（Lisman T, et al. Blood. 2010;116:878-85.）。门静脉血栓是肝硬化的一种常见且严重的并发症，其患病率为7.4％-16％（Sarin SK, et al. Gastroenterology. 2016;151:574-7.）。门静脉血栓患者比无门静脉血栓患者肝硬化失代偿事件发生风险更高、总体生存率更低、肝移植预后更差。门静脉血栓形成的许多危险因素已得到充分证实，如门静脉血流量减少；然而，遗传性易栓症对门静脉血栓的影响仍存在争议（Stine JG, et al. Liver International. 2018;38(1):94-101.）。
凝血因子V Leiden突变、凝血酶原G20210A突变和亚甲基四氢叶酸还原酶 （MTHFR）C677T基因突变是深静脉血栓和肺栓塞的公认危险因素。遗传性易栓症最常见的病因包括遗传性蛋白C或蛋白S缺乏、凝血酶原G20210A基因突变、凝血因子V Leiden基因突变、MTHFR C677T基因突变。凝血因子V Leiden和凝血酶原G20210A基因突变发病率约为5%。有研究显示，伴有易栓症的肝硬化患者常存在门静脉血栓，但遗传性易栓症是否会增加门静脉血栓形成风险尚不明确。第七届国际肝病凝血会议发布的共识指出，易栓症可能影响门静脉血栓形成，但研究数据尚存在争议，因此对易栓症筛查及诊断未作强烈推荐（Intagliata NM, et al. Thrombosis and Haemostasis. 2018;118(8):1491-506.）。目前尚无相关系统评价/荟萃分析研究阐明遗传性易栓症在肝硬化门静脉血栓形成中的意义。
Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis杂志于2019年9月正式发表了一篇题为《肝硬化门静脉血栓与遗传性易栓症的关系：一项系统评价及荟萃分析》的文章。这项研究旨在探讨肝硬化门静脉血栓和易栓症之间的关系。
来自美国的Ma等检索了MEDLINE、Science Citation Index、Scopus等电子数据库，查阅了截至2017年10月已发表的相关文献。筛选文献的排除标准包括：肝细胞癌等恶性肿瘤相关的门静脉血栓；经颈静脉肝内门体分流术等手术后形成的门静脉血栓；无法提取数据；无对照组；非英文文献等。
在筛选的2893篇文献中，9篇文献符合纳入标准，共包含1929例肝硬化患者。其中，门静脉血栓的总体患病率为6.5%（n=125）。凝血酶原G20210A突变（OR=2.43；95% CI，1.07-5.53；P=0.03）和凝血因子V Leiden（OR=1.98；95% CI，1.06-3.68；P=0.03）与门静脉血栓形成显著相关。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因突变与门静脉血栓形成无关。无显著的发表偏倚。仅有1篇文献结论相反，但其缺少原始数据，故未被纳入。
总的来说，凝血因子V Leiden和凝血酶原G20210A基因突变可显著增加肝硬化合并门静脉血栓的风险，这表明遗传性易栓症可影响肝硬化患者发生门静脉血栓。
重要研究结果分析及其临床意义
1.纳入研究流程
（图源自文献）
共检索到8915篇文献，排除重复文献6022篇。共筛选了2893篇文献的标题和摘要。此后，评估了25篇文献的全文。最终，纳入9项研究，并进行荟萃分析。
2.纳入研究基本信息
（表源自文献）
9项符合纳入标准的研究共包括1929例肝硬化患者，125例合并门静脉血栓，门静脉血栓的总体患病率为6.4%。平均年龄为43-62岁，以男性为主。大部分患者为肝硬化失代偿期、Child-Pugh B或C级。肝硬化的主要病因是慢性丙型肝炎，其次是酒精性肝病。亚甲基四氢叶酸还原酶、凝血因子V Leiden和凝血酶原G20210A突变的患病率分别为17.3%、6.7%和5.4%。
3.凝血因子V Leiden突变
（图源自文献）
8项研究评估了凝血因子V Leiden突变（杂合或纯合突变）与肝硬化门静脉血栓的相关性。凝血因子V Leiden突变的总体患病率为6.7%。研究间无显著异质性（I2=26%）。凝血因子V Leiden突变显著增加了肝硬化门静脉血栓患病率（OR=1.98；95% CI，1.06-3.68；P=0.03）。
4.凝血酶原G20210A突变
（图源自文献）
7项研究评估了凝血酶原G20210A突变（杂合或纯合突变）与肝硬化门静脉血栓的相关性。凝血酶原G20210A突变的总体患病率为5.4%。研究间存在显著异质性（I2=58%）。凝血酶原G20210A突变增加了肝硬化门静脉血栓患病率（OR=2.43；95% CI，1.07-5.53；P=0.03）。
5.亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T突变
（图源自文献）
3项研究评估了亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T突变与肝硬化门静脉血栓的相关性。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T突变的总体患病率为17.3%。研究间存在显著异质性（I2=70%）。结果显示，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T突变与肝硬化门静脉血栓之间无显著相关性（OR=1.54；95% CI，0.66-3.55；P=0.32）。
6.其他血栓基因突变
该项荟萃分析中，仅有1项研究评估了纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）4G/5G突变，其可显著增加肝硬化门静脉血栓的患病率（D'Amico M, et al. Gene. 2015;568:85–8.）。
7.发表偏倚
（图源自文献）
基于漏斗图分析，各研究间未见显著发表偏倚。
总结及展望
这项荟萃分析首次评估了肝硬化门静脉血栓与遗传性易栓症之间的关系。研究结果显示，肝硬化门静脉血栓患者的凝血因子V Leiden和凝血酶原G20210A突变患病率明显高于无静脉血栓的肝硬化患者，它们可使肝硬化门静脉血栓风险增加2倍以上；亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T突变可能与肝硬化门静脉血栓无关。因此，需进一步评估遗传性易栓症（如凝血因子V Leiden和凝血酶原G20210A突变）在肝硬化门静脉血栓进展过程中的影响。
凝血因子V Leiden和凝血酶原G20210A突变常见于白种人。在总体人群中，凝血因子V Leiden杂合突变的患病率为5%；在静脉血栓患者中，凝血因子V Leiden突变的患病率约12%（Ridker P, et al. The Journal of the American Medical Association. 1997;277(16):1305–7.）。同样，在总体人群和静脉血栓患者中凝血酶原G20210A突变的患病率分别为2%-5%和4%-17%（Rosendaal FR, et al. Thrombosis and Haemostasis. 1998;79(4):706–8.）（Leroyer C, et al. Thrombosis and Haemostasis. 1998;80(1):49.）。结合这些既往研究结论与该研究结果，肝硬化患者筛查和诊断门静脉血栓时需检测凝血因子V Leiden和凝血酶原G20210A突变。
该研究存在不足之处。第一，因数据缺失或存在重复数据，排除了多项研究。其中，Nery等发表的研究提示，遗传性易栓症（如凝血因子V Leiden和凝血酶原G20210A突变）与肝硬化门静脉血栓的风险之间无显著相关性（Nery F, et al. Hepatology. 2015;61(2):660–7.）。排除Nery的研究直接影响荟萃分析的结果。第二，荟萃分析纳入了低质量的会议摘要文章。尽管纳入的3项研究提示亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T突变的患病率较高，但统计分析显示其与肝硬化门静脉血栓的风险无关。第三，仅有1项研究提供了纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）4G/5G突变的数据。
作者简介
侯飞飞，北部战区总医院消化内科，主治医师，硕士研究生。以第一作者在SCI期刊发表文章3篇，在国际期刊发表英文文章2篇，在国内核心期刊发表中文论著1篇、指南摘译1篇，参编英文书籍1部。
《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审：
祁兴顺，北部战区总医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、中华医学会消化病学分会第十一届委员会微创介入协作组委员、首届中国研究型医院学会肝病专业委员会青年委员、辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员、辽宁省药学会第九届医药知识产权研究专业委员会委员、辽宁省细胞生物学学会休克与脓毒血症专业委员会理事。2019年第十二届辽宁省青年科技奖“十大英才”。据Scopus统计，H-index为32，总共3455次引用。
（来源：《国际肝病》编辑部）
