大咖访谈丨Rajiv Jalan教授：慢加急性肝衰竭免疫调节治疗的最新进展- 大数跨境

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大咖访谈丨Rajiv Jalan教授：慢加急性肝衰竭免疫调节治疗的最新进展

国际肝病

2023-05-01

导读：慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是肝病领域常见的急危重症，其发病机制复杂，病情进展迅猛，临床治疗相当棘手，且患者预后不佳，是目前重症肝病领域中的

编者按

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是肝病领域常见的急危重症，其发病机制复杂，病情进展迅猛，临床治疗相当棘手，且患者预后不佳，是目前重症肝病领域中的研究热点。由于人工肝、肝移植等治疗存在诸多限制，目前ACLF仍以内科综合治疗为主，尚缺乏特效药物。由于免疫紊乱是ACLF核心的发病机制，因此从免疫调节治疗角度出发，探索新的治疗策略，将有助于改善ACLF患者的不良预后，提高患者生存。在刚刚结束的珠海“第二届大湾区肝病国际高峰论坛暨2023国际消除病毒性肝炎大会”上，本刊特邀请Journal of Hepatology前主编、英国伦敦大学学院Rajiv Jalan教授为我们介绍ACLF免疫调节治疗的最新进展。

《国际肝病》：在ACLF的发生发展过程中，患者的免疫功能发生了什么变化？不同病因或不同分期的患者是否存在差异？

Jalan教授

在ACLF的发生发展过程中患者的免疫功能有明显的紊乱，而且可以表现出很大的差异。从以异常升高的促炎细胞因子为表现的肝脏炎症反应，到非常显著的全身炎症反应，再到严重的免疫功能衰竭状态，这些都意味着在ACLF发生发展过程中机体的免疫系统会出现功能性障碍。它一方面增加了感染的风险；另一方面由于免疫系统过度生成的促炎因子和趋化因子会形成细胞因子风暴，导致组织损伤，这个过程又称之为“免疫病理”。

《国际肝病》：在临床实践中，如何评估ACLF患者的免疫功能？

Jalan教授

目前来说这是非常困难的，因为我们还缺乏有效的生物学标志物来帮助我们区分患者的免疫功能状态。一般来说，当我们看到患者的全身炎症反应标志物的升高，例如白细胞计数和C反应蛋白（CRP），这提示与死亡风险密切相关。未来，我们将可能运用的一些生物学标志物包括：中性粒细胞相关载脂蛋白（NGAL），它是一种很好的全身炎症检测指标，但仍需要进一步的临床验证；在评估中性粒细胞功能方面，将会有新的生物学标志物，有助于提示我们哪些患者可能有免疫功能衰竭；此外，还有新的检测单核细胞功能的方法，有助于帮助我们鉴别患者是免疫衰竭，而不是全身炎症反应。目前来说，我们可以通过简便的如CRP和白细胞计数来帮助我们判断，期待未来通过临床开发及临床研究寻找到更加有效的生物学标志物来帮助我们区分患者的免疫功能状态。

《国际肝病》：ACLF治疗的免疫调节策略主要包括哪些措施？

Jalan教授

这是个非常好的问题。众所周知，系统性炎症是ACLF的核心，这意味着如果我们能够理解是什么驱动了系统性炎症，那么我们就可以对ACLF进行有效的干预。例如，我们可以通过调节肠道菌群的变化，来调节系统性炎症；能够通过靶向具体的细胞信号通路以减少细胞的凋亡；通过调节白蛋白功能，来调节全身炎症反应；还能够通过减少机体氨的代谢来调节免疫功能。

目前，我们团队对于靶向Toll样受体（TLR）4信号通路非常感兴趣，TLR-4似乎是全身炎症反应的主要调节因子。众所周知，TLR是一类天然免疫受体，最早发现其与果蝇胚胎背、腹侧的发育有关。随着研究的深入，哺乳动物体内也发现有类似同源性受体，并统一称为TLR家族。TLR的分布十分广泛，可以识别某些病原体或其产物所共有的特定结构，它们是高度保守的受体家族，识别保守病原体相关分模式因此代表防御的“第一道防线”。

TLR-4是负责介导内毒素、脂多糖应答的主要受体，而TLR-4/CD14信号通路则是介导内毒素诱导的炎性反应的重要通路。TLR-4被认为是革兰阳性细菌脂多糖的识别受体；此外，它还链接由炎症损伤引起的内源性分子，目前的研究表明，包括（不仅限于）营养性肥胖、动脉粥样硬化、心肌梗死、哮喘等所引起的非细菌性炎性反应都与TLR-4相关。因此，TLR-4是在感染性刺激介导由外源和内源配体促炎反应引发的一种关键受体，具有炎症反应放大器的关键作用。

综上所述，所有这些不同的干预措施都可能具有免疫调节作用。目前，除了调节肠道菌群以外，这些干预措施仍有待进一步的研究和验证。

《国际肝病》：有哪些免疫调节方法已经通过验证或者正在接受临床试验，显示对ACLF具有治疗效果？

Jalan教授

目前已有多项临床试验正在进行。例如，我们团队开发了一种新型肝透析装置“DIALIVE”。DIALIVE由两个滤器及管路组成，即septeX和oXiris，使用连续性血液净化装置（Prismaflex）来完成体外循环治疗。septeX为高通量滤器（high cut-off dialyzer），进行血液透析滤过，清除功能失调白蛋白，保留其他重要的血浆蛋白。oXiris可以特异性吸附内毒素、清除炎症因子。血液顺序流经septeX和oXiris两个滤器，最终回到体内。在治疗中同时予患者补充功能性白蛋白。DIALIVE新颖之处在于将白蛋白的清除、置换和内毒素的清除结合在一起，在吸附内毒素、清除炎症因子的同时，还可以去除功能失调白蛋白，并补充功能性白蛋白。DIALIVE具有两个主要优势：一是组装相对简单，并且可以利用ICU中已有设备进行操作；而是基于ACLF病理生理学基础，针对性清除两种可引发肝功能急性损伤和其他器官衰竭的因素，即患者自身受损的白蛋白和强烈的全身炎症反应。

最新研究数据显示，接受DIALIVE治疗的患者相比标准治疗患者更有可能从急性打击中恢复，而且肝脏和其他器官功能可恢复到患病前水平。这表明DIALIVE治疗ACLF患者具有令人鼓舞的结果。值得一提的是，目前我们团队还开展了一项关于TLR-4拮抗剂的临床试验，以及另一项使用G-CSF和TLR-4拮抗剂联合治疗ACLF的临床试验，我们期待不久的将来给大家介绍相关结果。