一文了解肝动脉输注化疗的 “前世今生”

编者按

肝动脉输注化疗是将抗肿瘤药物通过导管直接注入肝动脉，使肿瘤持续接触高浓度化疗药物，不仅能最大程度杀伤肿瘤细胞，且能通过肝脏的首过效应降低化疗药物的全身毒性。美国杜克医疗肿瘤外科专家Michael E. Lidsky教授和纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤学家Andrea Cercek教授在本文中详细阐述了肝动脉输注化疗的过去和未来发展。

针对结直肠肝转移癌（CRLM）和肝内胆管癌（ICC）的 HAI 已经过回顾性和前瞻性评估，在某些情况下，还进行了随机试验。 ^[6，7-13]

HAI最常见的用途是用于不可切除的CRLM患者，其目标是达到肿瘤降期以切除病灶和提供持久的疾病控制。 ^[14，15]最近的随机对照试验是2006年发表的CALGB-9481研究，该研究将初治患者随机分组，分别接受单独使用HAI/FUDR或单独使用全身5-FU治疗，这两种治疗方案现在都被认为已过时。^[12]Kemeny等人报告说，HAI/FUDR的反应从24%增加到47%，2年总生存率（OS）从35%提高到51%。最近，一项使用 HAI/FUDR和全身化疗的单臂II期试验报告，整个队列的中位OS为38个月，47% 的患者转为可切除，5 年生存率为63%。即使在奥沙利铂和伊立替康化疗均难治的患者中，对HAI/FUDR的反应率也超过30%，87%的患者达到疾病控制，并且从放置泵起生存期大于1.5年。^[9]

Andrea Cercek 教授

对于20%~30%可切除的CRLM 患者，可使用辅助HAI/FUDR来预防或至少延缓肝脏复发。^[14]1999年最近的辅助治疗随机对照试验报告，HAI/FUDR组的2年无肝进展生存期（PFS）从60%改善至90%，OS从72%提升至86%。^[10]本研究的长期随访证实，辅助HAI/FUDR可改善肝 PFS（未达到中位数 vs. 33 个月）和10年OS（41% vs. 27%）。^[16]迄今为止，HAI/FUDR 是唯一一种据报道可改善切除CRLM OS的辅助治疗。此外，在最近的一项倾向匹配分析中，辅助HAI/FUDR与中位OS 的改善相关（67个月 vs. 44个月），在临床风险评分较低的患者中观察到最显著的改善。^[17]

最后，HAI的第三个适应证是针对不可切除ICC患者的姑息治疗。虽然没有随机试验的数据，但最近的一项II期单臂研究报告称，当HAI/FUDR 联合吉西他滨和奥沙利铂时，缓解率为 58%，中位 PFS 为 11.8 个月，中位 OS 为 25 个月。^[7]

尽管有这些令人鼓舞的数据，但HAI尚未在美国或国际上被广泛接受。由于随机对照试验已有15年以上的历史，并比较了现在被认为是过时的方案，结合来自开创该疗法的单一机构[纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）]的大部分数据，因此对HAI的安全性、可行性和有效性仍然存在怀疑。此外，在20世纪90年代兴起的对HAI的热情在21世纪初遇冷，因为大多数项目在观察到高胆汁毒性率而生存率没有改善后关闭，并且当时可以使用新的化学疗法，例如奥沙利铂和伊立替康。基于这些批评和糟糕的历史结果，HAI仅在少数专业中心进行，这也意味着大多数患者没有被转诊进行HAI，要么是因为无法在HAI中心获得治疗，要么完全没有考虑HAI作为一种可行的治疗策略。

然而，近年来，我们目睹了北美和欧洲新项目的专业知识迅速扩展。基于这一热潮，国际HAI联盟研究网络（HCRN）成立，目前由来自全球近60个中心的150多名外科医生和肿瘤内科医生组成。HCRN正在合作改善HAI结果，并通过现代前瞻性试验推进HAI领域。HCRN还为新计划提供了利用经验丰富的中心专业知识的机会，这促进了近年来许多成功的HAI计划的实施。^[9.18-22]

尽管HAI是经验丰富的中心的重要武器，并且正在迅速扩展到新的中心，但高度专业化和细致入微的治疗仍然仅在美国不到1%的医院提供。持续的扩张将需要培训多学科团队，新中心必须定义严格的患者选择标准，并不断重新评估其结果，以确保安全有效地提供HAI/FUDR。

虽然这些步骤在学术和社区环境中的许多医疗中心都可以实现，但HAI还没有准备好迎接黄金时代。为什么呢？HAI的安全性、可行性和有效性最近已在北美和欧洲得到证实，并且有HAI的1级数据，至少作为CRLM患者的治疗方法。 ^{[9，10，12，18-22]}然而，基于这些试验的固有局限性，特别是缺乏HAI与当今使用的疗法之间的比较，HAI根本没有准备好迎接黄金时代（除了目前使用它并取得可接受结果的大容量中心），因为需要现代随机试验来证明高容量中心之外的安全性和可行性，并进一步定义HAI在这些疾病的标准化治疗中的作用。

幸运的是，国家和国际随机试验正在进行或将很快启动，预计将具体回答HAI是否提高某些适应证和特定患者群体的生存率的问题（表1）。在不可切除的ICC中，由MSKCC领导的美国国立卫生研究院资助的随机试验正在评估吉西他滨和奥沙利铂联合或不联合HAI对PFS的影响（NCT04891289）。作为切除CRLM且临床风险评分低患者的辅助治疗，一项荷兰随机试验正在研究肝切除术联合或不联合 HAI（无全身化疗）对 PFS 的影响。对于不可切除的CRLM患者，有2项相关试验将定义HAI的作用。首先，挪威EXCALIBUR-1+2试验（NCT04898504）将一线化疗后不可切除的CRLM患者随机分为二线化疗后肝移植与二线化疗，以及HAI与单独化疗，设计为2年OS主要终点，将HAI与化疗进行比较。最后，在美国通过ECOG-ACRIN癌症研究小组EA2222进行的国家临床试验网络研究是一项针对一线化疗3至6个月后不可切除的CRLM患者的3期随机对照试验，该试验将于2023年中期启动，并将HAI与标准化疗和单独化疗进行比较。EA2222的主要终点为OS，将明确回答HAI是否提高该患者群体生存率的问题。

表1正在进行的HAI相关临床随机试验

尽管随机对照试验已经证明生存率有所提高，并且中心最近证明了新项目的安全实施，但HAI目前仅在美国和国际上的少数专业中心使用。在获得现代证据来定义HAI对CRLM和ICC患者的作用之前，HAI 应仅在具有适当培训、专业知识和 MSKCC 设定的可接受结局证明的特定中心进行。只有在这些数据成熟时，我们才能回答HAI是否准备好迎接黄金时代的问题。