希望灯TA·免疫访谈丨陈敏山教授详解“T+A”方案中国数据，且看肝癌免疫新时代如何书写？

《国际肝病》：除了传统的肝切除术、全身化疗、放疗、肝移植、经导管动脉化疗栓塞、消融、靶向药物等治疗外，免疫治疗的出现给晚期肝癌的患者，尤其是手术不可切除的晚期肝癌患者提供了新的选择。请您介绍下目前晚期肝癌免疫治疗的现状？

陈敏山教授：肝癌的传统治疗手段是肝切除、放疗、移植、栓塞、消融这些局部治疗。靶向全身药物治疗在各种恶性肿瘤中是非常重要的，在肝癌也是如此，但是效果并不理想。免疫治疗的出现丰富了肝癌全身治疗的整体布局。

以往靶向治疗单一，主要是索拉非尼，近两年才有仑伐替尼。免疫治疗的出现使得肝癌的整个治疗方式得到了改善。而且，免疫治疗药物与其他药物的联合，例如化疗药物、靶向药物和其他免疫药物，相比传统单一药物治疗，使治疗效果有了很大提升，特别是近日备受关注的“T+A”（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）方案。

这里所说的“免疫治疗”是指非抗原依赖性免疫治疗，以针对PD-1和PD-L1这两个靶点的免疫抑制剂为主。传统的免疫治疗主要是指细胞因子治疗，如干扰素、IL-2和胸腺肽。

PD-1和PD-L1抑制剂的出现才真正使肝癌的治疗进入了免疫治疗时代。而且，免疫治疗药物与其他药物的联合使肝癌治疗进入到了一个联合治疗的时代。免疫治疗的出现使得整个肝癌治疗呈现出了一个新的面貌。 

《国际肝病》：IMbrave150研究中，“T+A”免疫联合治疗方案作为新的免疫疗法，实现了晚期肝癌一线治疗的新突破，并为中国晚期肝癌患者提供新的治疗选择。您是IMbrave150研究中国区的PI，请您详细解读一下这项研究？

陈敏山教授：肝癌药物治疗以往采用单一药物，效果并不是很好，近十余年来晚期肝癌一线治疗一直停留在靶向单药的治疗。随着PD-1和PD-L1抑制剂的出现，并尝试与其他药物联合后，肝癌治疗有了进展，IMbrave150研究正是联合治疗的成功案例，使肝癌治疗有了重大突破。

IMbrave150研究是一项全球性III期、多中心、开放性、随机对照临床试验，将联合治疗组“T+A”方案，即PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合血管生成抑制剂贝伐珠单抗，与晚期肝癌传统一线治疗药物索拉非尼单药组，进行头对头的直接比较研究。

结果，在501名既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者中，“T+A”免疫联合治疗方案组中位总生存期（OS）尚未达到，索拉非尼组中位OS为13.2个月，相信未来对比会有差异。

与索拉非尼相比，“T+A”方案使得患者的死亡风险降低了42%[风险比（HR）=0.58；95%CI：0.42～0.79；P=0.0006）]，这是一个比较令人鼓舞的数字；而且使得疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI：0.47～0.76；P<0.0001），这两个比较的数据都差异都有统计学意义，所以“T+A”免疫联合治疗方案优于索拉非尼。

此外，“T+A”免疫联合治疗方案的客观缓解率（ORR）达到27%，完全缓解率（CR）达到6%，这是非常了不起的。我看过很多治疗方案，ORR有达到不错的数据（20%~30%），但是CR没有获得这么高。 

“T+A”方案组与索拉非尼组的3～4级不良事件发生率分别为57%和55%，5级不良事件的患者比例分别为5%和6%，两组的副作用的严重程度和数量没有显著差异，证明了“T+A”免疫联合治疗方案的安全性是不错的。“T+A”方案安全性特征与此前单独用药的已知安全性特征一致，没有发现新的安全性信号，所以也是可管理的。

所以，IMbrave150研究证实了“T+A”免疫联合治疗方案优于索拉非尼。这是十余年来，首个证实某方案比索拉非尼要好的临床研究，是晚期肝癌治疗的一个非常重大的突破，也是免疫治疗的一个重大进步，更使得晚期肝癌标准一线治疗取得了巨大进展。

《国际肝病》：肝癌是位居我国恶性肿瘤发病率第四位、死亡率第二位的常见恶性肿瘤，全球每年新发肝癌患者55%集中在我国，由于肝癌起病隐匿，我国患者在初诊时常为中晚期，多数患者已失去手术治疗机会。此外，我国一定比例肝癌患者有乙肝、丙肝等肝炎背景，对于晚期或转移性HCC患者，IMbrave150研究对针中国人群有何优势呢？

陈敏山教授：我非常赞同你的说法，我们中国是个肝癌大国，病例数占了全球的一半以上，而且80%左右是中期到晚期的肝癌，早期肝癌占的比例很少，而中晚期肝癌都非常需要药物治疗。

我们国家的肝癌患者也参加了IMbrave150研究，中国亚群数据于今年2月在2020肝癌峰会上公布，结果显示“T+A”免疫联合治疗方案对比索拉非尼，无论是OS还是无进展生存期（PFS）都有临床意义的改善。

在中国患者中，“T+A”免疫联合治疗方案较标准治疗索拉非尼方案，显著降低死亡风险56%（OS分层HR=0.44，95%CI: 0.25～0.76），显著降低疾病进展和死亡风险40%（PFS分层HR=0.60，95%CI: 0.40～0.90），OS改善较之前公布的全球数据更显著。

此外，中国人群的安全性数据与全球人群一致，尽管中国人群比全球人群具有更多的预后不良因素，但“T+A”免疫联合治疗方案仍可以被中国患者良好耐受，药物毒性可以管理，安全性与两种药物已知的安全特性一致。

“T+A”免疫联合治疗方案给肝癌患者带来了新的治疗选择，对我国肝癌治疗有重要的临床意义，特别是在我国肝癌患者有乙肝、丙肝这种肝病背景情况下，还获得一个很好的OS和PFS，侧面证明了“T+A”方案有潜力成为中国尚未接受过全身治疗的不可切除HCC患者的一种改变临床实践的治疗方法。我非常期待这个药物能够早日进入临床，在临床上验证它的有效性和安全性。

《国际肝病》：2020年3月24日，美国的NCCN肝病指南更新，“T+A”免疫联合治疗方案用于治疗晚期不可切除HCC被推荐为一线治疗方案。虽然阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗还未在国内正式获批，但其用于晚期肝癌治疗已被越来越多的国际指南列为1L推荐疗法。对此您有何评价？这对国内指南规范的更新会有怎样的参考意义？

陈敏山教授：IMbrave150研究是一个高质量的优效性研究，得出的“T+A”免疫联合治疗方案比单一索拉非尼疗效好的结论，有非常确凿的证据，而且也是十余年来首次证实了存在优于索拉非尼的方案。我们相信，之后国内外的肝癌临床实践指南更新都会将其写入并推荐“T+A”免疫联合治疗方案作为晚期不可切除HCC的一线治疗方案，这是毫无疑问的。 

《国际肝病》：多学科综合治疗团队（MDT）模式是肿瘤治疗中的一个重要方法。请您谈一谈未来MDT对于我国肝癌治疗的作用，免疫新疗法的加入对于MDT的推进有何帮助？

陈敏山教授：多学科综合治疗团队（multi-disciplinary team，MDT）通过不同学科联合在一起来对肿瘤进行综合治疗，是恶性肿瘤治疗的一个重要方法。以肝癌为例，有外科为主导的联合介入科消融治疗、内科药物治疗等等，不同的专科医生坐在一起，对患者进行共同讨论，制定出适用于患者的最佳治疗方案。

MDT模式是提高我国肝癌患者生存率的必经之路。我们在2013年出台了广东省的肝癌多学科治疗专家共识，包括肝癌多学科综合治疗团队建立，以及肝癌多学科联合治疗策略与方法，发表在权威杂志上，目前已成为国内肝癌多学科治疗的重要参考。最近我们应人民卫生出版社邀请，牵头组织编写适用范围更广的专家共识，以进一步推广MDT规范临床诊疗。

那么具体的肝癌MDT策略是什么呢？主要是采用局部治疗与全身药物治疗进行联合的治疗模式。这里的局部治疗包括手术治疗、介入治疗、消融治疗等等，治疗肿瘤的效果是不错的，但作用范围比较局限，主要适用于早期肝癌。对于晚期及复发转移肝癌，肿瘤病变进展为全身性时，则必须依靠全身性的药物治疗，所以中晚期肝癌都非常需要有效的药物治疗。

因此，“T+A”免疫联合治疗方案的成功将大幅提高肝癌综合治疗的多层次效果，当然也对我们肝癌临床医生提出了更高的要求，主要是外科、介入和消融的医生，要求我们掌握免疫治疗药物的原理和用法，以更好地用于肝癌的多学科治疗上。

《国际肝病》：鉴于IMbrave150研究中“T+A”方案的突破性成就，您认为我们在免疫联合靶向的基础上能否再联合手术、TACE等局部治疗，进一步最大化患者获益？您怎么看未来免疫治疗在肝癌诊疗模式中的发展趋势？

陈敏山教授：早期和中期肝癌治疗多数首选手术、介入等局部治疗，晚期肝癌则以药物治疗为主。但其实，多手段联合的综合治疗才是未来肝癌治疗的趋势，即局部治疗联合全身药物治疗，采用MDT模式推进。

外科手术切除虽然是目前肝癌最好的治疗方法，远期生存率是众多方法中最理想的，但是其术后复发率很高。所以，我们一直期待着有一个有效的药物来帮我们降低复发率，药物辅助治疗因而备受关注。

此外，TACE治疗以后效果也不是非常好，也需要联合药物治疗。在整个IMbrave150研究的人群中，“T+A”方案组既往接受过TACE治疗的患者比例达到39%，在中国亚群基线人群中，这一比例甚至达到53%。所以，TACE与药物联合的研究也是势在必行。

这些都预示着未来免疫治疗在围术期治疗和局部治疗中的可能性。所以，“T+A”免疫联合治疗方案如果未来在临床真实世界应用中进一步验证其疗效和安全性，那么我相信这种免疫新疗法一定会在提高肝癌手术切除和介入治疗的预后方面发挥重要作用。