前言
“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。
本期阐述了ACLF相关急性肾损伤（AKI）的诊断标准、可能机制、该领域当前的研究热点及有待填补的空白。最后对本月（2020.03.21-2020.04.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。
关于作者：
中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的HBV高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。
复旦大学附属上海市公共卫生临床中心重症肝病科副主任，主任医师，上海市医学会感染病青年分会副主任委员，上海市医学会感染病分会细菌与真菌学组成员，国家CDC突发急性传染病防控应急梯队成员。承担市级课题两项；参与国家“十一五”、“十二五”及“十三五”重大专项课题研究。担任《中华传染病杂志》审稿专家，在The American Journal of the Medical Sciences、Journal of Medical Virology、《中华肝脏病杂志》、《中华传染病杂志》等各类医学期刊上发表专业论文20余篇。参与《临床感染疾病治疗学》、《流行性感冒》等著作的编写。
主题评述
急性肾损伤（AKI）是危重症患者常见的并发症，急性肾损伤网络（AKIN）和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）分别在2007年和2012年发布了AKI的临床指南，致力于更早期诊断AKI，降低漏诊率；早期干预，改善预后。AKI不仅与慢加急性肝衰竭（ACLF）患者短期不良结局相关，还对ACLF患者的长期生存具有影响，远期死亡率也相应增加。改善AKI预后的关键在于早期诊断、早期干预，因此近20年来有关AKI的定义、诊断和寻找新型的理想生物标志物一直成为国际上的研究热点。
壹
ICA-AKI的诊断标准
2015年国际腹水俱乐部（ICA）在AKIN和KDIGO指南的基础上制定了终末期肝病患者AKI的诊断标准，考虑到终末期肝病患者尿量影响因素多，因此剔除了尿量指标。同时指南也修订了肝肾综合征（HRS）的诊断，舍去了血清肌酐（SCr）>1.5 mg/dl这一诊断阈值，将HRS 1型和HRS 2型的分型统一命名为HRS-AKI。
表1. ICA-AKI诊断标准
贰
ACLF-AKI发病机制与流行情况
ACLF-AKI的肾损伤是以肾小管损害引起的器质性肾损伤多见，是一种复杂的多因素综合征，许多病理生理机制可能重叠并同时存在（见图1）。而失代偿期肝硬化患者肾功能损伤是以HRS为主的“功能性肾损伤”，门静脉高压、内脏血管扩张学说是其主要发病机制。HRS是终末期肝病患者肾损伤的一种特殊形式，从发病机制上来说HRS可归类于扩容无效的肾前性的AKI。
图1. ACLF-AKI发病机制
图2. ACLF-AKI分类
欧洲CANONIC研究发现，303例ACLF患者中有209例（69%）存在肾功能不全或肾功能衰竭，是ACLF中最常见的器官衰竭，入院时存在肾功能衰竭（定义为SCr≥2.0 mg/dL），其28天病死率就可高达20%。当肾功能不全（定义为SCr≥1.5mg/dL）与其他器官功能衰竭同时存在时，病死率会更高。由于CANONIC研究使用的是SCr≥1.5 mg/dL来定义ACLF中的肾功能不全，所以ACLF患者AKI的真实发生率可能被低估。
西班牙学者统计510例发生急性失代偿事件的肝硬化患者，48小时内发生AKI患者19.2%（98/510），其中240例ACLF患者SCr（2.4±1.6 mg/dL）显著高于非ACLF患者（1.0±0.4 mg/dL）。亚太地区报道ACLF患者AKI发生率22.8%～51%，印度学者Sarin等报道ACLF患者AKI总发生率46%（174/382）。我国不同学者报道HBV-ACLF患者AKI总发生率为36%～60%。
叁
ACLF-AKI研究热点
目前ACLF-AKI定义主要是基于临床标准而不是病理诊断，由于SCr是肾脏滤过的标志，不是损伤指标，因此无法区分是“功能性损伤”或“器质性损伤”，同时临床实践中基于SCr的测定并不能精准地早期反映肾功能损害，尤其是ACLF患者SCr受到许多因素影响（肌肉萎缩肌酐生成减少，肾小管肌酐分泌增加，容量分布增加肌酐稀释，胆红素的升高影响SCr的测定等）。即使基于尿镜检也无法精确区分肾损害的病因及临床类型，有研究已经证实肝硬化肾损伤患者尿检未发现蛋白尿或血尿，但肾活检提示多种肾脏实质损伤病理。
近年来，随着代谢组学和蛋白质组学的高速发展，研究者尝试寻找新型的有临床应用前景的AKI生物标志物。其中尿生物标志物被认为是最有研究前途的，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、肾损伤分子-1（KIM-1）和白细胞介素-18（IL-18）等。虽然这些生物标志物在区分AKI病因及临床类型方面显示出一定的价值，但经常在不同的病因及临床类型中重叠而存在应用的局限性；另外多数研究是基于临床标准而不是肾活检数据，因此研究结论仅是与当前临床诊断有关，不一定与相应的病理有关。今后还需要进一步探索寻找更高效便捷、经济、敏感特异的生物标志物，不仅能在SCr升高之前提早诊断AKI，而且能够明确AKI的病因及临床类型。
ICA-AKI指南的颁布，扩大了ACLF合并AKI患者的筛选范围，能更早期地诊断、干预并改善预后。然而仍有部分肾功能损伤缓慢进展的ACLF患者，其SCr可大于1.5 mg/dL，但不符合ICA-AKI诊断时间窗，对于此类患者的诊断、干预、预后判断尚需进一步加强研究。
ACLF-AKI的早期干预需要采取多方面的措施，包括衰竭器官功能的支持，及早发现并干预导致ACLF-AKI的可能原因，但迄今为止疗效欠佳，究其原因主要是ACLF-AKI发病机制复杂，多种病理生理机制重叠，“功能性损伤”及“器质性损伤”共存，无法及时准确识别；另外ACLF易累及肝外器官，疾病本身及医源性等其他因素都会影响肾脏功能。未来研究需要明确ACLF-AKI的病理生理机制，早期发现并精准干预，阻止肾损伤进展，改善ACLF患者预后。
近一月ACLF的研究统计及简评
2020.03.21至2020.04.20在PubMed共发表ACLF文章17篇，涉及定义、发病机制 、预后和治疗，详细分布如下。
图.2020.3.21-2020.4.20于PubMed上检索到的ACLF相关文章分布
Differential inflammasome activation predisposes to acute- on- chronic liver failure in human and experimental cirrhosis with and without previous decompensation. Gut. 2020 Apr2.pii:gutjnl-2019-320170. doi:10.1136/ gutjnl-2019-320170.(IF17.943)
简述：该文探讨了全身性炎症指标IL-1α和IL-1β在肝硬化代偿期和肝硬化再代偿期（既往出现腹水经治疗后腹水控制）患者发生ACLF时的表达情况。在249例肝硬化前瞻性队列中，研究者发现基线CLIF-C AD评分、白蛋白和IL-1α水平是肝硬化代偿期患者ACLF发生的独立预测因子，而CLIF-C AD评分和IL-1β水平是肝硬化再代偿期患者ACLF发生的独立预测因子。
在48例肝硬化再代偿期患者外部队列中验证了ACLF发生组IL-1β的表达显著高于ACLF未发生组；在279例肝硬化急性失代偿外部队列中验证了IL-1α和IL-1β在ACLF发生组显著高于ACLF未发生组。
动物模型进一步揭示了肝硬化代偿期大鼠在发生急性失代偿时IL-1α表达显著增加，而在肝硬化再代偿期大鼠发生急性失代偿时IL-1β水平显著升高。
简评：这是一项描述了全身性炎症指标预测和诱导肝硬化（代偿期和再代偿期）患者发生ACLF时不同机制的研究。发现IL-1α和IL-1β可能分别与肝硬化代偿期和肝硬化再代偿期患者ACLF的发生相关，在外部队列和动物模型中也得到验证。首次提出了临床不同分期的肝硬化患者ACLF的发生机制可能不同，为今后ACLF精准预防和治疗开启了新的思路。由于本文研究人群主要是以酒精性肝硬化为主，而我国肝硬化病因仍是以乙型肝炎病毒为主，东西方肝硬化患者ACLF的发生机制是否相同需要进一步研究。
Interleukin-22 ameliorates acute-on-chronic liver failure by reprogramming impaired regeneration pathways in mice. J Hepatol. 2020Apr; 72(4):736-745. doi:10.1016/j.jhep.2019.11.013.(IF18.946)
简述：本文在四氯化碳造成小鼠慢性肝损伤的基础上，用双倍剂量的四氯化碳急性攻击，联合细菌腹腔注射，能较好地模拟慢加急性肝功能衰竭（ACLF）的病理生理状态。
利用这个ACLF模型，研究者发现ACLF小鼠由于存在慢性肝纤维化，转录平衡由促进再生的IL-6/STAT3途径的活化向抵抗再生的IFN-γ/ STAT1途径倾斜，肝组织再生因此受到明显抑制；同样地，细菌感染也可以通过激活IFN-γ/STAT1途径来抑制肝组织再生。
另外，研究发现IL-6/IFN-γ失衡是导致ACLF小鼠肝脏再生障碍的原因之一；而IL-22Fc治疗可通过逆转STAT1/STAT3途径激活失衡，以及增强抗菌基因的表达，起到改善ACLF小鼠预后的作用。
简评：本研究所使用的小鼠模型能较好地契合ACLF的一些关键临床特征。研究显示STAT1/STAT3失衡是导致肝组织再生不良的原因之一，而IL-22Fc治疗可通过调节再生途径，并减轻细菌感染来改善ACLF的预后，提示可能对ACLF患者具有一定的治疗潜力。
Blood metabolomics uncovers inflammation-associated mitochondrial dysfunction as a potential mechanism underlying ACLF. JHepatol.2020Apr; 72(4): 688-701.doi: 10.1016/j.jhep.2019.11.009.(IF18.946)
简述：本文研究者使用液相色谱-质谱联用的方法对650例发生急性失代偿（AD）但无ACLF的肝硬化患者、181例发生ACLF的肝硬化患者、43例代偿期肝硬化患者和29例健康受试者的血清样本进行非靶向代谢组学研究，探讨肝硬化患者并发ACLF和未发生ACLF时血液代谢物质是否存在差异。
研究者在鉴定分析出的137种代谢产物中，发现有100种代谢产物在ACLF组中高于AD组，其中有38种代谢产物具有ACLF独特的血液代谢产物指纹图谱。在ACLF组中，这些代谢物指纹强度随ACLF分级增加而增强，如炎症标志物肿瘤坏死因子α、可溶性CD206和可溶性CD163。ACLF患者伴随强烈的蛋白质、脂肪和氨基酸分解代谢。
本研究揭示ACLF葡萄糖代谢主要发生在细胞质而非线粒体中，主要通过低ATP产出率的糖酵解、磷酸戊糖和D-葡萄糖醛酸途径进行；另外，线粒体脂肪酸β-氧化生成ATP途径受到抑制，导致外周器官能量供应急剧减少，可能与器官功能障碍相关。氨基酸代谢的大多数步骤都发生在线粒体外，与ACLF相关的氨基酸代谢毒素产物也有所增加。
简评：本研究采用代谢组学方法研究ACLF患者代谢产物的变化从而探寻ACLF发生的病理生理机制，寻找肝硬化AD并发ACLF的预测指标，并为开发新型治疗方法提供研究方向。研究结果表明ACLF患者主要代谢途径发生了显著变化，特别是线粒体功能障碍可能与器官功能障碍有关。
简述：该项研究评估了急性失代偿期肝硬化（AD，n=52）、慢加急性肝衰竭患者（ACLF，n=57）和40例健康志愿者的血浆纤溶趋势。与健康志愿者相比，AD患者的血凝块溶解时间明显缩短，而ACLF患者的血凝块溶解时间则与健康者相仿，但AD和ACLF患者的血凝块溶解时间的变异性比健康者明显增大。这种增大的变异性并不能由血浆主要纤溶蛋白的变化来解释。患者血凝块溶解时间延长与其脓毒血症和多器官功能衰竭呈现明显的相关。基线时血凝块溶解时间明显延长的患者，多在入院后30天内死亡。不论患者是否存在出血或血栓，其血凝块溶解时间都无差别。
简评：目前临床上对于肝硬化AD和ACLF患者的纤溶状态还是存在争议的，该项研究在较大的队列中描述了此类患者的纤溶状态，发现低纤溶状态（血凝块溶解时间明显延长）与患者脓毒血症、多器官功能衰竭及短期死亡率相关。低纤溶可能导致器官内微血栓，进一步诱导器官衰竭。
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2020年慢加急肝性衰竭主题月评：
◆慢加急性肝衰竭主题月评—2月刊：肠道菌群与ACLF研究进展
◆慢加急性肝衰竭主题月评—3月刊：ACLF诊断标准统一的基本要素探讨
2019年慢加急肝性衰竭主题月评：
◆慢加急性肝衰竭主题月评—10月刊：ACLF患者高危人群的早期预警以及疾病诊断标准的思考
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（来源：《国际肝病》编辑部）
