编者按：实体器官移植（SOT）是目前改善终末期器官衰竭患者生存和生活质量的有效手段。尽管近年来SOT技术已日臻成熟，但排斥反应和感染仍然是影响受者术后生存率的两大主要因素。为预防和治疗排斥反应，受者在SOT术后往往需要长期使用免疫抑制剂，免疫功能因此受到影响，继发各种病原体感染的风险显著增加。SOT术后早期感染主要为院内获得性，其感染细菌多为多重耐药（MDR）革兰阴性杆菌（G-菌）。与普通细菌相比，耐药菌感染后相关并发症多、死亡率高，SOT受者一旦发生MDR菌感染，病死率可高达40.4%。SOT受者获得移植机会实属不易，临床需掌握所在地区耐药菌的流行情况及各菌株的耐药机制，为受者选择合理的抗菌治疗方案，以保证移植成功率、改善受者预后。《感染医线》特邀树兰（杭州）医院张武教授剖析SOT术后耐药菌感染现状并分享抗感染治疗策略。
SOT术后感染现状
耐药菌占比高、移植物切除风险高、病死率高，“三高”阻碍SOT高质量发展
器官移植是医学领域的重大进展，该项技术日趋成熟，已成为治疗终末期器官衰竭最有效的手段。自2015年来，我国器官捐献及移植数量呈稳步增长态势，并成为全球器官捐献及移植第二大国。2019年，国家卫生健康委员会明确，我国器官捐献与移植工作将由高速度增长转向高质量发展，在积极推动捐献的同时，要进一步优化器官移植临床服务质量布局，在质的大幅度提升中实现量的有效增长。
排斥反应和感染是影响SOT受者术后生存率的两大主要因素，二者的有效管理也是移植工作高质量发展的关键。SOT术后受者往往需要长期使用免疫抑制剂来预防和治疗排斥反应，而此举的弊端也显而易见，受者的免疫功能因此受到影响，更容易继发各种病原体感染。SOT术后约有80%的受者至少出现过1次临床感染，40%的受者围术期死亡原因是感染，或其他并发症同时合并感染[1]。SOT包括多种移植类型，我国以肾脏、肝脏和肺脏为主。尽管手术部位不同，但由于肺脏属于与外界相通的器官，气道黏膜易受病原体侵犯，因此各类型器官移植术后感染部位均以肺部感染最为常见[1]，其中肺移植术后肺部感染的占比最高，达87.12%[2-4]。
△SOT术后感染发生率高，以肺部感染最为常见
肺部感染在全球的发病率、死亡率高，是世界上最常见的感染性死亡原因，而SOT受者作为免疫抑制人群，肺部感染的风险更高。SOT受者肺部感染病原体以细菌最为常见，围术期及术后早期感染主要为院内获得性，感染菌种多为MDR G-菌。而在MDR G-菌中，最需要关注的是碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）。中国细菌耐药监测网（CHINET）最新数据显示，2023上半年大多数CRO的上升趋势明显，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率更是刷新了有记录以来的最高值，分别达29%～30%和78.6%～79.5%[5]。
△肺炎克雷伯菌（左）和鲍曼不动杆菌（右）对亚胺培南和美罗培南耐药变迁（2005-2023）
作为免疫抑制人群，SOT受者一旦发生MDR菌感染，病死率可高达40.4%，40%的患者将面临移植物切除的风险，多数患者死于重度感染引发的呼吸衰竭或脓毒症[6]。研究显示，在肝移植受者中，MDR菌的定植和感染与死亡风险增加有关（HR 2.57，P＜0.001）[7]；另一项研究显示，在肺移植受者中，与非耐药菌感染者相比，MDR和产超广谱β内酰胺酶（ESBL）G-菌感染的受者住院死亡风险更高（HR 6.38，95%CI：1.98～20.63，P<0.01）[8]。
△SOT术后MDR菌感染显著增加患者死亡率
筛查及诊疗策略
主动监测、及早启动、精准治疗、联合用药是MDR菌感染防控的关键
SOT术后受者感染与供者来源性感染（DDI）相关，以碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）为代表的MDR菌，是导致临床DDI严重不良事件（如移植物切除、受者死亡等）的主要病原体。医疗机构应对SOT受者等高风险人群的CRE定植进行主动监测和筛查[9]。对于接受MDR菌感染供者器官的受者，应根据供者感染情况，对受者采取相应的监测措施，如常规血、尿、痰、引流液培养，血CRP、PCT检查，移植部位B超、CT检查等[10]。
对临床诊断为细菌感染的患者，应在开始抗菌治疗前，及时采集感染部位合格的微生物标本进行病原学检测。对于MDR菌感染及高死亡风险的患者，需要立即启动覆盖MDR菌的抗感染治疗，以降低死亡率[11]。初始经验性治疗需覆盖院内获得性感染的常见病原体，在获得病原学证据后，根据药敏试验结果判断菌株是否为MDR菌，并及时将原有抗菌药物调整为有针对性的药物。同时，考虑到抗菌药物单药治疗的疗效不能令人满意，MDR菌感染的治疗往往需要联合用药[6]，临床需根据患者的年龄、肝肾功能状态、体表面积以及药物的药代动力学/药效学（PK/PD）特征等制定给药方案。
△国内外移植相关指南的治疗建议
△联合治疗是MDR革兰阴性菌感染的重要治疗策略
用药选择
传统抗菌药物存在不足，新型抗菌药物补齐短板
临床常用于治疗MDR菌感染的传统抗菌药物包括甘氨酰环类（替加环素）、多黏菌素、氨基糖苷类、磷霉素等，其中仅替加环素及多黏菌素对CRAB、CRE具有体外活性[12]。但替加环素与其他抗菌药相比有更高的死亡风险[13]，美国FDA也于2010年公布了这一黑框警告[14]。多黏菌素具有异质性耐药特点，不宜单独应用，且肾毒性及神经毒性不良反应发生率高[6]，在肾移植受者以及肾功能不全的SOT受者中的应用受到限制。
鉴于传统抗菌药物难以满足临床治疗需求，在为患者制定恰当的抗菌治疗方案时，还应将目光转向新型抗菌药物。新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂是近年来抗菌新药研发的重点，国外已陆续推出头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/韦博巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等多个新药，但目前国内仅头孢他啶/阿维巴坦获批上市。头孢他啶/阿维巴坦可以抑制ESBLs、AmpC、KPC和大多数的OXA-48，但不能覆盖产B类金属酶的G-菌，且产KPC酶肺炎克雷伯菌对其耐药已不鲜见。所以，目前在国内上市的新型抗菌药物中，仅有新型氟环素依拉环素可有效覆盖CRAB和CRE，且不受β-内酰胺酶型影响。
△传统及新型抗菌药物对CRO的体外活性对比
新型氟环素类抗菌药
创新改构助力依拉环素获得强大抗菌作用
结构优化：依拉环素对核心D环进行了独特修饰[15]，包括氟原子取代C-7处的二甲胺部分、吡咯烷乙酰氨基取代C-9处的2-叔丁基甘氨酰胺基[16]。在分子中引入氟可显著改变分子构象、药物解离常数（pKa）、活性、渗透性、代谢途径和药代动力学特性[17]，是优化药物特性的一种重要策略。四环素通过与细菌30S核糖体亚单位结合抑制蛋白质合成，与之相比，经侧链结构改造的依拉环素与核糖体30S亚单位结合力增强14倍[18]，具有更强的抗菌活性。
△从四环素到氟环素的发展历程
△在药物分子中引入氟产生的影响
△依拉环素与细菌核糖体亚基的亲和力更强
抗菌谱广：依拉环素广谱覆盖肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、MRSA等常见G-菌、G+菌、厌氧菌及非典型病原菌，包括产ESBL、KPC、AmpC、OXA-48、VIM、NDM、IMP等不同酶型G-耐药细菌。
△依拉环素抗菌谱广，可覆盖常见多重耐药的G+菌、G-菌等
抗菌活性强：依拉环素对多种耐药机制介导的MDR细菌也可以覆盖。体外研究显示，依拉环素对碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）、产KPC-2和NDM-1酶的CRKP、CRAB均有很好的抗菌活性[19-20]。
△依拉环素对临床常见MDR菌显示了强大的体外抗菌活性
组织浓度高：依拉环素的PK/PD特征良好，体内分布广泛，组织浓度高，在血浆、肺泡上皮衬液和巨噬细胞均有较高的浓度[21]，肾功能受损者无需调整剂量。
△依拉环素的PK/PD特征良好，组织浓度高
与SOT术后常用药物无拮抗、与其他抗菌药有协同而无拮抗：SOT术后常用药物中无强效CYP3A诱导剂，依拉环素与SOT术后常用药物无拮抗，无需调整剂量[22]。依拉环素在与亚胺培南、头孢他啶、环丙沙星、头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、多黏菌素B联用时，对CRKP、CRAB等耐药菌具有协同作用而无拮抗作用[23]。
△依拉环素与SOT术后常用药物无拮抗
△依拉环素与试验药物联用显示对CREC、CRKP、CRAB具有协同和相加作用，无拮抗作用
依拉环素的安全性和有效性已在多个真实世界研究中得到证实[24-28]，其使用场景丰富，可用于腹腔内感染、肺炎、血流感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、导管相关性感染等多种感染类型。基于充分的临床试验和真实世界研究，依拉环素已获得多个权威指南/共识推荐用于MDR菌感染的治疗。
△依拉环素已被国内外多个指南/共识推荐作为MDR菌治疗方案
专家点评
自从启动器官捐献工作以来，我国器官捐献和移植工作一直在有条不紊地进行，捐献和移植数量也在逐年增加。SOT手术量的增加意味着更多终末期器官衰竭患者获得了有效救治的机会，但患者的治疗还远未结束。免疫抑制剂的应用使得受者继发各种病原体感染的风险大大增加，尤其是在术后早期和冲击治疗时期。SOT受者术后肺部感染的风险显著高于其他器官，同时术后早期患者通常在医院内而非社区，因此更易发生院内获得性感染，如医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）。
SOT受者的肺部感染以MDR菌常见，患者病情严重程度高、进展快，容易并发腹腔内感染、血流感染，同时可供选择的治疗药物有限，导致患者的病死率颇高。HAP/VAP的初始抗感染治疗需选择可覆盖常见G-、G+菌的广谱抗菌药物，同时考虑到患者的基础情况通常较差，应尽量选择肾毒性低药物进行治疗。准确的病原学诊断对HAP/VAP的治疗至关重要，临床应在获得病原学结果后，及时根据药敏结果调整抗菌治疗方案，进行更有针对性的病原特异性治疗。
抗菌药物在广泛应用后难免会面临细菌耐药的难题。对于MDR菌感染的治疗，临床应尽量选择敏感的抗菌药物联合治疗，而当传统抗菌药物均不敏感时，应选择MIC值接近药敏折点的药物。此外，为了为患者选择更恰当的治疗方案，我们还应该掌握新型抗菌药物的特点。近年来，国内仅2种新型抗菌药物获批上市，即头孢他啶/阿维巴坦和依拉环素。头孢他啶/阿维巴坦对金属酶型菌株100%耐药，而使用头孢他啶-阿维巴坦及其他抗菌药所诱导出的新KPC亚型不断变化和增加，对头孢他啶/阿维巴坦的敏感性和临床合理使用也带来了新的挑战。依拉环素是一种新型氟环素，通过在四环素核心D环C-7位引入氟原子、C-9位引入吡咯烷酰氨基进行结构修饰。经过结构改造的依拉环素与细菌核糖体30S亚基结合位点的亲和力更强，具备更强的抗菌活性。依拉环素的抗菌谱广，应用场景丰富，在国外真实世界研究中，我们可以看到其可用于治疗腹腔内感染、肺炎、血流感染、骨关节感染、皮肤软组织感染等多种感染类型，30天生存率为80%、30天无复发率为92.7%、感染体征和症状缓解率为72.7%，患者耐受性良好[26]。来自真实世界研究的数据为我们增添了循证证据基础和使用信心。
△依拉环素真实世界研究
排斥反应和感染是移植医生面临的两大难题，在使用抗菌药物时同样也要考虑与免疫抑制剂的相互作用。SOT术后受者用药需要考虑的因素很多，依拉环素与SOT术后常用药物无拮抗作用、无需调整剂量，这也是一项重要的优势。
MDR菌是SOT术后感染的常见病原菌，SOT受者作为免疫抑制人群，一旦感染MDR菌，将面临极大的移植物切除和死亡风险，从个体来看，这不利于患者的预后，从整体来看，这将阻碍我国器官捐献与移植工作的高质量发展。传统抗菌药物如今已难以满足临床的复杂需求，亟需引入新型抗菌药物帮助临床应对棘手的耐药菌感染难题。新型氟环素依拉环素的出现将为临床提供新的选择，其应用前景值得期待，有望解决临床的“燃眉之急”。
来源：《感染医线》
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。