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迄今最大的T2D新冠队列研究表明：血糖控制良好可显著降低死亡风险

国际肝病

2020-05-07

导读：4月30日，武汉大学李红良、黄晓东、张丙宏及广东药科大学郭姣共同通讯在Cell Metabolism发表了一项迄今为止最大的糖尿病COVID-19队列研究结果表明，

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4月30日，武汉大学李红良、黄晓东、张丙宏及广东药科大学郭姣共同作为通讯作者在Cell Metabolism发表了一项迄今为止最大的糖尿病COVID-19队列研究。结果表明，2型糖尿病（T2D）与COVID-19的高死亡风险和其他有害结局相关，而血糖控制良好（3.9-10.0 mmol/L）与新冠肺炎合并糖尿病患者死亡率显著降低密切相关。

该研究从9663例COVID-19确诊病例收集了7337例患者的临床特征，其中952例患者既往存在T2D（男性510例，占53.6%），6385例为非糖尿病患者（男性2967例，占46.5%）。

T2D的患病率为13.0%，与既往报道的全国T2D患病率（约10.9%）相似。糖尿病组和非糖尿病组的中位年龄分别为62岁（55-68岁）和53岁（40-63岁）。有或无T2D患者的平均体重指数（BMI）分别为24.7（22.0-26.4）和23.4（21.0-26.0）。

COVID-19合并T2D患者的临床特征

两组患者从首发症状到入院的平均时间均为10天（6-19），且主要症状均为发热、咳嗽、疲劳和呼吸困难，但T2D组患者的疲劳（38.0% vs 31.4%）和呼吸困难（20.5% vs 15.4%）发生率显著升高，且T2D组既往高血压（53.4%对19.7%）、冠心病（13.7% vs 3.7%）、脑血管病（5.6% vs 1.5%）和慢性肾脏病（4.9% vs 1.3%）的发生率更高。胸部CT显示糖尿病组双侧肺病变的发生率高于非糖尿病组（88.1% vs 80.4%）。在实验室检查方面，T2D患者外周血淋巴细胞减少（44.5% vs 32.6%）和白细胞计数升高（11.3% vs 6.6%）及中性粒细胞计数升高（17.2% vs 9.9%）的发生率显著增加；炎性标志物升高（CRP：57.0% vs 42.4%；降钙素原：33.3% vs 20.3%），肾功能下降（肌酐：12.0% vs 5.0%），凝血状态增加（D-二聚体：50.5% vs 33.3%）在T2D组更常见。此外，糖尿病组患者入院时SpO2低于95%的发生率更高（18.8% vs 13.2%）。

与非糖尿病组患者相比，T2D患者需要接受更为强化的综合治疗以控制症状，其对抗生素（61.3% vs 56.9%）、抗真菌药物（2.5% vs 1.2%）、全身皮质类固醇（29.4% vs 22.8%）、免疫球蛋白（23.0% vs 17.7%）、抗高血压药物（45.1% vs 21.1%）、血管活性药物（7.7% vs 2.2%）、吸氧（76.9% vs 61.2%）、无创通气（10.2% vs 3.9%）和有创通气（3.6% vs 0.7%）的需求更多。尽管经过积极治疗，糖尿病组患者的淋巴细胞计数下降和中性粒细胞计数增加的发生率更高，IL-6、CRP、LDH和血糖水平也更高。

COVID-19合并T2D患者的死亡风险更高

与非糖尿病患者相比，既往存在T2D的患者的住院死亡率明显升高（7.8% vs 2.7%，P<0.001），28天全因死亡率的原始HR为2.90（95%CI，2.21-3.81；P<0.001）。经调整年龄、性别和住院地点等因素后，两组全因死亡率的HR为1.70（95%CI，1.29-2.24；P<0.001）。进一步调整COVID-19的严重程度后，两组间全因死亡率的HR为1.49（95%CI，1.13-1.96；p=0.005）。该研究没有调整与T2D密切相关的合并症，包括高血压、CHD、脑血管病和慢性肾脏病等，因为这些疾病经常与T2D共存。

此外，T2D患者的ARDS（16.9% vs 7.2%）、急性心脏损伤（7.3% vs 3.0%）、急性肾损伤（3.9% vs 0.8%）、感染性休克（3.8% vs 1.0%）和DIC（0.5% vs 0.2%）的发生率更高。调整年龄、性别和COVID-19严重程度等因素后，T2D与ARDS、急性肾损伤和感染性休克的发生率显著相关，HR分别为1.44（95%CI，1.20-1.73）、3.01（95%CI，1.94-4.68）和1.95（95%CI，1.18-3.20）。该研究是基于迄今为止分析的最大的糖尿病COVID-19队列，其结果明确表明糖尿病与COVID-19的高死亡风险和其他有害后果有关。

血糖控制良好可降低死亡风险

在COVID-19和T2D队列中，血糖控制良好者282例（男性136例，占48.2%），血糖控制不良者528例（男性298例，占56.4%），其平均血糖水平分别为6.4（5.2–7.5）mmol/L和10.9 （7.6–14.3）mmol/L，HbA1C水平分别为7.3%（6.6–8.2%）和8.1%（7.2–10.1%）。血糖控制良好患者的淋巴细胞减少（30.5% vs 49.6%）、白细胞计数增加（6.3% vs 12.2%）和中性粒细胞计数增加（10.7% vs 19.4%）、血清CRP升高（47.5% vs 59.5%）、降钙素原升高（24.2% vs 35.0%）、AST升高（11.3% vs 20.4%）、D-二聚体升高（37.6% vs 55.4%）、SpO2低于95%（12.6% vs 22.7%）等情况的发生率更低。

其他临床表现，包括胸部CT影像和主要合并症的发生率，在两组入院时相似。即便如此，血糖控制良好的患者接受综合治疗明显少于血糖控制不良的患者：抗病毒药物（62.8% vs 71.2%）、抗生素（53.2% vs 66.5%）、抗真菌药物（0.4% vs 2.8%）、全身皮质类固醇（20.2% vs 34.9%）、免疫球蛋白（15.3% vs 26.5%）、血管活性药物（2.5% vs 8.9%）、吸氧（70.2% vs 83.5%）、无创通气（4.6% vs 11.9%）、有创通气（0% vs 4.2%）和ECMO（0% vs 0.8%）。血糖控制良好患者在28天观察期内可见淋巴细胞计数较高，中性粒细胞计数较低，血清IL-6、CRP和LDH水平较低，这与其持续较低的血糖水平相关。

▲血糖控制良好和控制不良患者的血糖、淋巴细胞、中性粒细胞、IL-6、CRP和LDH动态变化

相较于血糖控制不良患者，血糖控制良好患者的住院死亡率显著降低（1.1% vs 11.0%）。两组28天全因死亡率的原始HR为0.09（95%CI，0.03-0.30；p<0.001），调整年龄、性别、COVID-19严重程度、合并症和部位效应等因素后的全因死亡率HR为0.13（95%CI，0.04-0.44；P<0.001）。进一步的倾向性得分匹配（PSM）分析（血糖控制良好和控制不佳各有250例）发现，血糖控制良好组患者的全因死亡率风险较低（调整后的HR，0.14；95%CI，0.03–0.60；P=0.008）。

▲倾向性匹配（PSM）模型中血糖控制良好或控制不良患者的生存曲线

此外，血糖控制良好患者出现ARDS（7.1% vs 21.4%）、急性心脏损伤（1.4% vs 9.9%）、急性肾损伤（0.7% vs 3.8%）、感染性休克（0.0% vs 4.7%）和DIC（0.0% vs 0.6%）的频率较低，调整年龄、性别、COVID-19的严重程度、部位效应和合并症后，ARDS和急性心脏损伤的HR分别为0.41（95%CI，0.25-0.66，P<0.001）和0.21（95%CI，0.07-0.59，P=0.003）。

▼Cox校正模型和倾向性评分匹配模型下血糖控制良好和控制不良队列预后的危险比

血糖变异与COVID-19患者预后的机制解释

T2D对COVID-19进展影响的病理生理机制尚待全面研究。在糖尿病患者中，肺功能不全涉及肺容积、肺扩散能力、控制通气、支气管运动张力和神经肾上腺素能支气管神经支配，这可能是COVID-19合并T2D患者预后差的原因。同时，调节由T2D引起的免疫应答失调也可能是导致T2D患者COVID-19病情加重的原因，因为在COVID-19合并T2D患者中观察到较高比例的淋巴细胞减少和中性粒细胞、血清CRP和IL-6水平的升高。这些发现与在其他冠状病毒感染引发的肺炎中观察到的免疫失调相吻合。

在MERS的实验模型中，糖尿病小鼠的炎性单核细胞和巨噬细胞以及CD4+T细胞数量较少，伴有较低水平的Ccl2和Cxcl10表达。此外，T2D与不同组织中肾素-血管紧张素系统的激活有关。考虑到SARS-CoV-2利用血管紧张素转换酶2（ACE2）结合并进入受感染细胞并降低ACE2的表达，肾素-血管紧张素系统的过度激活也可能导致COVID-19合并T2D患者的不良风险增加。在这方面，肾素-血管紧张素系统抑制剂的应用可能对COVID-19合并T2D患者有治疗作用。

血糖变异性被证明是T2D患者死亡和其他并发症的重要指标和可能的风险预测因子。高血糖对病毒性呼吸道疾病发病机制的影响尚不清楚。据报道，血糖水平升高会增加气道上皮分泌液中的葡萄糖浓度，这可能会破坏气道上皮的防御能力。另一方面，过于严格的血糖控制会增加严重低血糖的风险，这也会导致死亡率增加。

这项研究发现，与血糖控制良好的患者相比，COVID-19合并T2D患者血糖控制不良与预后不良相关，包括对医疗干预的需求增加、多器官损伤和更高的死亡率。与这些患者相比，血糖变异性在3.9-10.0 mmol/L之间的患者与医疗干预减少、主要器官损伤和全因死亡率有显著相关性。本文的发现为COVID-19期间T2D的临床治疗提供了直接证据。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30238-2

（来源：每日医线）

【声明】内容源于网络

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