国际肝病

2023-08-26

导读：双特异性抗体治疗和CAR-T治疗在HCC患者中表现出有希望的前景，不过尚处于研究中，相信随着肝癌领域研究的推进，将会出现更有效的治疗措施，改变现有的治疗格局，为HCC患者带来更有效、更安全的治疗，开启

编者按

肝细胞癌（HCC）是全球第六大最常诊断的癌症，也是导致癌症相关死亡的第三大原因^[1]。在中国，70%以上的HCC患者在就诊时已处于中晚期，失去了手术治疗时机，系统药物治疗成为最主要的治疗方法^[2]。靶免联合治疗已成为当前不可切除HCC（uHCC）患者的一线标准治疗^{[3, 4]}，然而，这些治疗策略在总生存期上仅提供了有限的延长，并且会引起广泛的毒副作用，患者最终会对治疗产生耐药^[5]。为了进一步给患者带来更长的总生存期和更好的生活质量，世界各地的肝癌领域的研究者正在继续积极探索新的治疗措施。此前，本刊介绍了肝癌的抗TIGIT治疗、抗TIM-3治疗，以及抗LAG-3治疗、抗Glypican-3治疗，现在进一步介绍肝癌的新型免疫治疗，以飨读者。

双特异性抗体治疗

抗PD-1和CTLA-4治疗

AK104是一种人源化IgG1双特异性抗体，可同时结合PD-1和CTLA-4，在特定肿瘤类型中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，与抗PD-1和抗CTLA-4抗体联合使用相比，AK104具有更高的安全性。

在一项单臂、多中心、Ⅱ期研究^[6]中，未接受过全身治疗的BCLC B期或C期、Child-Pugh A uHCC患者接受AK104（6 mg/kg IV q2w或15 mg/kg IV q3w）和仑伐替尼（8 mg[体重＜60kg]或12mg[重量≥60kg] PO QD）。主要终点是RECIST v1.1的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

30例患者（86.7%为男性，中位年龄52.5岁[31～71]，30%为ECOG PS 1, 93.3%为HBV+）接受了（AK104 6 mg/kg q2w+仑伐替尼）联合治疗。在可评估抗肿瘤活性的18例患者中（定义为至少进行2次影像学检查[≥13周]的患者），依据RECIST v1.1的ORR为44.4% (8/18)、DCR为77.8%(8例达到PR和6例为SD，其中2例患者肿瘤大小比基线缩小了28.4%和29.2%)。中位PFS尚未达到。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为83.3%（3级TRAEs发生率为26.7%[8/30]，无4级TRAEs或TRAEs导致死亡）。最常见的TRAEs（≥15%）为AST（36.7%）升高、ALT（36.7%）升高、血小板计数下降（33.3%）、中性粒细胞计数下降（30.0%），以及血胆红素升高（26.7%），绝大多数为1级或2级。

总之，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。临床试验信息：NCT04444167。

抗PD-1和LAG-3治疗

Tebotelimab是一种PD-1和LAG-3双特异性抗体。有研究显示，LAG-3和PD-1通路的双重抑制在激活T细胞和改善免疫反应方面具有协同作用。

一项开放标签、单臂、Ⅰ、Ⅱ期剂量递增和扩展研究^[7]评估了Tebotelimab在uHCC患者中的安全性和有效性。此研究纳入接受过≥1线系统治疗的uHCC患者，无论是否接受过免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。剂量递增阶段评估了120 mg、240 mg、400 mg和600 mg的剂量。Tebotelimab在每个疗程的第1天静脉输注1次（Q2W）。剂量扩展阶段包括一个接受过ICIs治疗队列（ICIs组）和一个未接受过ICIs治疗队列（无ICIs组），均按推荐的2期剂量（RP2D）治疗。主要终点是升级阶段的安全性，扩展阶段的安全性和根据RECIST v1.1的ORR。

13例患者在升级阶段接受了Tebotelimab治疗。未观察到剂量限制性毒性，推荐的RP2D为600 mg Q2W。在扩展阶段，纳入69例患者（ICIs组33例，无ICIs组36例；中位年龄57.0岁；男性，87.0%；Ecog 1, 58.0%；BCLC C期，89.9%；HBV感染，84.1%）。13例(18.8%)患者出现≥3级TRAEs，最常见的是肝功能异常(n=3)、淀粉酶升高(n=2)、谷草转氨酶升高(n=2)。严重TAREs发生9例（13.0%）、免疫相关不良事件30例（43.5%）、5例（7.2%）因TAREs导致治疗中断，以及1例（1.4%）出现治疗相关死亡。在ICIs组的30例可评估的患者中，1例达到了确认的部分缓解（PR）、14例达到了疾病稳定（SD）、ORR为3.3%、疾病控制率为50.0%；在非ICIs组的30例可评估的患者中，4例获得确认的PR、10例为SD、ORR为13.3%、DCR为46.7%。ICIs组和非ICIs组的中位PFS分别为2.4个月和3.1个月，两者的中位OS均未达到。

总之，Tebotelimab作为uHCC患者的二线或以上治疗具有可控的安全性，抗肿瘤活性主要是表现为SD。临床试验信息：NCT04212221。

CAR-T治疗

CD133在上皮细胞来源的肿瘤干细胞和HCC中表达，在内皮祖细胞中高度表达，内皮祖细胞在高度血管化的HCC患者的外周血中循环数量增加，有助于新血管形成。CD133是HCC的一个有吸引力的治疗靶点。

一项Ⅱ期研究^[8]分析了经组织学确诊、血液学、肝脏和肾脏功能正常的可测量成年uHCC患者接受CD133定向嵌合抗原受体（CAR-133）T细胞治疗的安全性和有效性。主要终点是安全性、PFS和OS。其他终点包括CART-133 T细胞治疗的生物标志物。

该研究共纳入21例患者。中位OS为12个月（95%CI：9.3～15.3个月），中位PFS为6.8个月（95%CI：4.3～8.4个月）。在21例可评估的患者中，1例患者达到PR，14例为SD，6例出现疾病进展。最常见的严重TRAEs是高胆红素血症。治疗效果与患者的血管内皮生长因子（VEGF）、可溶性VEGF受体2 (sVEGFR2)、基质细胞衍生因子（SDF）-1和内皮祖细胞计数的基线水平相关。

总之，在先前治疗过的uHCC患者中，CART-133T细胞疗法显示出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性。研究者确定了循环分子的早期变化作为对CART-133 T细胞治疗反应的潜在生物标志物。临床试验信息NCT02541370。

小结

抗PD-1和CTLA-4治疗联合仑伐替尼一线治疗uHCC显示出可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性。抗PD-1和LAG-3治疗在先前治疗过的uHCC患者中具有可控的安全性，抗肿瘤活性主要表现为疾病稳定。在先前接受过治疗的uHCC患者中，CART-133 T细胞治疗显示出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性，且循环分子的早期变化是CART-133 T细胞治疗反应的潜在生物标志物。双特异性抗体治疗和CAR-T治疗在HCC患者中表现出令人鼓舞的前景，不过尚处于研究中，相信随着肝癌领域研究的深入，将会涌现出更多的治疗措施，并改变现有的治疗格局，为HCC患者带来更有效、更安全的治疗，开启肝癌后免疫治疗时代。

▌参考文献（上下滑动查看更多）

[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-49.

[2] VILLANUEVA A. Hepatocellular Carcinoma [J]. The New England journal of medicine, 2019, 380(15): 1450-62.

[3] FINN R S, QIN S, IKEDA M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. The New England journal of medicine, 2020, 382(20): 1894-905.

[4] CHENG A-L, QIN S, IKEDA M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Journal of Hepatology, 2022, 76(4): 862-73.

[5] CHAKRABORTY E, SARKAR D. Emerging Therapies for Hepatocellular Carcinoma (HCC) [J]. Cancers, 2022, 14(11).

[6] BAI L, SUN M, XU A, et al. Phase 2 study of AK104 (PD-1/CTLA-4 bispecific antibody) plus lenvatinib as first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 4101-.

[7] REN Z, GUO Y, BAI Y, et al. Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(4_suppl): 578-.

[8] DAI H, TONG C, SHI D, et al. Efficacy and biomarker analysis of CD133-directed CAR T cells in advanced hepatocellular carcinoma: a single-arm, open-label, phase II trial [J]. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1846926.

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