编者按：2021年1月，肝癌领域首个获批的一线免疫联合疗法阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”）方案公布最新总生存期（OS）数据，在与索拉非尼的头对头比较Ⅲ期临床试验（IMbrave150）中，中国人群亚组OS已突破24个月，晚期肝癌患者生存时间进入以2年计的新纪元，令人振奋。
与此同时，随着肝癌患者的生存期进一步延长，包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗等原有治疗模式，将会围绕延长患者生存而进一步有所革新。本期《国际肝病》特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任袁响林教授，详解“T+A”时代的肝癌患者治疗格局。
袁响林教授：IMbrave150研究最新数据证实“T+A”在中国人群亚组OS为24个月，远超对照索拉非尼组（索拉非尼中国人群OS 11.4个月），生存时间翻倍。这对中国肝癌患者来说是非常好的消息，以往一年生存都难以为继，如今却可以度过两个春节，半数患者实际临床生存或许还能超过两年，可见疗效非常好，其给患者生存带来的突破性进展具有里程碑意义。
“T+A”不仅实现了患者生存期的延长，同时对患者治疗有效性的提高也实现了破冰，总人群客观缓解率（ORR）达到30%（索拉非尼组仅为11%），使手术治疗、放射治疗、消融治疗等有机融为一体，为肝癌患者带来更多治疗机会，改变了肝癌整体治疗模式。
既往晚期肝癌的生存时间仅为3～6个月，“T+A”不仅延长了患者的生存时间和提高了生存质量，也使肿瘤内科医生在治疗肝癌时提升了成就感。肝癌治疗新时代随着“T+A”的上市已经到来。
袁响林教授：IMbrave150研究在试验设计上，将PD-L1受体拮抗剂阿替利珠单抗与血管生成抑制剂贝伐珠单抗进行联合，联用机理无论是基础研究还是临床实践上均有据可循；且作为肿瘤内科医生，贝伐珠单抗在其他瘤种已获批多种适应证，包括结肠癌、非小细胞肺癌等，在临床实践中对于其不良反应的处理已积累丰富经验，药物应用安全可控。
在IMbrave150研究中，共纳入501例晚期肝癌患者，“T+A”组较索拉非尼组降低患者死亡风险42%（HR=0.58，95%CI: 0.42～0.79，P=0.0006）；“T+A”组中位无进展生存期（PFS）6.8个月（95%CI，5.7～8.3），而索拉非尼组中位PFS是4.3个月（95%CI：4.0～5.6），“T+A”组相比于索拉非尼组降低患者疾病进展风险41%（HR=0.59，95%CI: 0.47～0.76，P<0.0001）。
在2021年1月公布的最新IMbrave150研究生存数据显示，中国亚组人群OS已达24个月，相对于索拉非尼组出现了翻倍的生存获益。在我们中心参与IMbrave150研究的4名受试者中，耐受性良好，毒副反应较轻。
“T+A”对晚期肝癌患者的卓越疗效让肿瘤内科医生有了更广阔的用武之地，相信在真实的临床诊疗环境中，摆脱临床研究所规定的各种限用药物或治疗后，中国晚期肝癌患者的生存期将会进一步延长。
袁响林教授：从临床试验角度来看，在IMbrave150研究194例中国亚组扩展试验中，“T+A”同样达到OS及PFS的双终点，死亡和疾病进展风险分别降低56%和40%。最新公布的“T+A”中国肝癌人群亚组生存获益，明显优于全球整体人群，其背后机制可能如下：
①类比于其他恶性肿瘤，如胃癌的免疫治疗研究结果显示，亚洲人群的疗效优于全球人群，因此免疫治疗可能存在人种之间的差异；②中国肝癌患者的乙型肝炎背景更重，肝炎导致的肿瘤免疫微环境有可能促进免疫联合疗法的疗效；③我国是肝炎和肝癌大国，我国从事肝癌和肝炎专科的医护人员在肝癌治疗的全程管理上积累了丰富的临床诊治经验。
在吴孟超院士、汤钊猷院士、陈孝平院士、樊嘉院士、董家鸿院士以及秦叔逵教授的带领下，我国在肝炎、肝硬化和肝癌的诊断、治疗和管理水平上不差于国外水准，甚至有所超越，因此我国的肝癌患者获得了更长的生存。
袁响林教授：在临床应用中，药物的安全性是非常重要的话题。IMbrave150研究“T+A”组常见不良反应为高血压和蛋白尿，不同于索拉非尼的消化道症状和手足综合征。全球数据显示“T+A”组与索拉非尼组3～4级的不良反应比例分别为36%和46%，“T+A”组安全性良好。
在晚期肝癌患者中，需要注重患者的出血风险，其中有两方面的因素，一为肝癌本身的破裂出血，另一为抗血管生成靶向药物应用后的不良反应。中国肝癌患者有很大比例合并门静脉高压，在应用索拉非尼后，会增加出血等不良反应的风险；而贝伐珠单抗虽也有出血等不良事件，但基于肺癌患者我们积累了大量和丰富的临床处理经验，评估和处置肝癌患者出血的风险均易掌控。
在临床实践中，我们对于高危出血风险患者可行相应的止血措施进行治疗。相信不限于严格的临床试验环境，“T+A”的不良事件风险将进一步降低，使更多肝癌患者获益。
袁响林教授：我归纳为三个点，即让中国患者用得好、用得起和用得上。
第一，从患者角度，既往认为肝癌是癌中之王，得了肝癌几乎等于判了死刑；“T+A”对中国肝癌患者2年的总生存获益，不仅减少了患者和家属的精神压力，也让肝癌患者能够有机会通过更多治疗方式延长生存。期待通过基金会慈善赠药或政府政策层面的扶持，提高广大肝癌患者“T+A”的可及性。
第二，从医生角度，“T+A”有30%的ORR，在多学科协作或介入配合下，ORR可能会进一步提高，这为“T+A”在肝癌中的应用提供了一个更为广阔的天地，原先很多无法切除的肿瘤转换为可手术切除的肿瘤。同时在术前新辅助、术后辅助、序贯治疗等多个方面，需要进一步探索，取得数据支持，扩大“T+A”对肝癌治疗阶段的覆盖范围。
第三， “T+A”的疗效预测优势人群值得进一步探索，其中包括生物标志物的开发和临床预测模型的应用，让“T+A”对肝癌施行精准打击。
总结：作为肝癌领域目前唯一获批的一线免疫联合方案，“T+A”于2021新年伊始公布的最新数据，给我国肝癌治疗以巨大惊喜和巨大信心！在中国亚组人群中，“T+A”组OS已突破24个月（95%CI：17.1～NE），而索拉非尼组仅为11.4个月（95%CI：6.7～16.1），“T+A”组较索拉非尼组降低47%的死亡风险（95%CI：0.35～0.80）。相信随着“T+A”应用的深入，更多患者将从该免疫联合方案应用中获益，我国肝癌患者生存现状将获得巨大改观。
参考文献：
[1] https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2021-01-12.htm
[2] Finn R S , Qin S , Ikeda M , et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20):1894-1905.
专家简介
袁响林
二级教授 主任医师 博士生导师
华中科技大学同济医学院第二临床学院副院长
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任
中国抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会中西医结合专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会常务理事
湖北省医学会放射治疗专业委员会候任主任委员
武汉市医学会肿瘤学会主任委员
擅长领域：消化道肿瘤的综合治疗及放射性肺损伤的基础研究
文章发表：以第一作者或通讯作者在Lancet Oncology、Lancet Infection Disease、JCO、CCR、Autophagy、Annals of Oncology等国际期刊发表论文五十余篇。
（来源：《国际肝病》编辑部）
