慢性丙型肝炎（CHC）隐匿进展是导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因之一。近年来，随着直接抗病毒药物（DAA）的问世，CHC尤其是特殊人群包括进展期肝病和HCC的抗病毒治疗取得了巨大进展。DAA和HCC的相关问题也成为目前CHC治疗的重要关注点之一。
同时也出现一系列争议，包括DAA治疗对HCC风险的影响，合并HCC是否接受DAA治疗、何时治疗，DAA治疗对HCC患者预后的影响，合并HCC是否影响SVR以及获得SVR后HCC高危人群如何进行肿瘤监测。
第六届丝路肝病论坛上，西安交通大学第二附属医院感染科纪泛扑教授就相关问题进行了精彩报告，并应本刊邀请就上述问题的最新研究进展概述如下。
纪泛扑
西安交通大学第二附属医院感染科
1、DAA治疗降低HCV患者HCC风险早期小样本量的回顾性研究曾显示DAA治疗可能导致肿瘤发生风险增高，HCC治愈患者肿瘤复发风险亦显著增高。随后法国ANRS队列数据显示未发现DAA治疗可增加HCC风险。进一步的大样本回顾性研究和荟萃分析证实接受无干扰素DAA和基于干扰素方案治疗清除HCV后均能明显降低HCC的新发和复发风险。
Calvaruso等进行了大样本的前瞻性研究显示，HCV相关代偿期或失代偿期肝硬化患者平均随访14个月，DAA治疗获得SVR可明显降低HCC发病率，基线低的血清白蛋白、血小板和未获得SVR与发生HCC相关，且发生HCC的SVR患者单个肿瘤或病灶小于3 cm的比例高于未获得SVR者。
DAA治疗后，非SVR者HCC发生率为15.67/100人年，SVR者仅为3.06/100人年，但是基线存在非特征性结节（非特征性结节/良性或无结节RR=2.91）者，DAA治疗后短期HCC风险增加。
此外，DAA治疗后HCC发生风险较高还与基线肝功能Child-Pugh B级（RR=2.66）、肝脏硬度（RR=2.03）、门静脉高压症（RR=2.11）、饮酒（RR=1.96）、肝功能失代偿（RR=2.38）有关。
2、合并HCC降低DAA应答率，DAA治疗失败作为疑诊HCC线索
目前HCV相关HCC患者使用DAAs治疗SVR的数据主要来自于回顾性队列和真实世界研究，大多数研究结果显示HCC患者SVR较低。
一项来自美国退伍军人的研究纳入482例HCC和16863例非HCC患者，HCC患者SVR率仅为74.4%，明显低于非HCC患者（91.1%），多变量回归分析显示基线HCC为DAA治疗失败的独立危险因素。另一项研究结果显示，肝硬化患者伴活动性HCC DAA治疗失败的风险是非HCC患者的8倍。
我们开展的单个病例数据荟萃分析（IPDMA），研究纳入15个国家的49项研究，包括3341例HCC和35701例非HCC患者。HCC患者SVR率较非HCC患者（89.6%vs.93.3%，P=0.0012）低，合并HCC使SVR率降低4.8%，基线活动性HCC病灶可使SVR率降低18.8%，肝移植后治疗可使SVR率升高9.8%，而肝硬化、经治、疗程不影响病毒学应答。
最近的一项亚洲多中心研究结果也显示活动性HCC患者的SVR率低于非活动HCC患者（85.5% vs.93.7%；P=0.03）。多变量分析显示，与非HCC相比，存在活动性HCC与低SVR显著相关（OR=0.28，P=0.01）。这些结果进一步支持HCC可降低DAA疗效。
关于HCC影响SVR的机制尚不完全清楚。首先，HCC主要由肝动脉分支供血，DAA口服吸收后主要通过门静脉进入肝脏可能会影响肿瘤病灶中HCV的清除。其次，HCC灶细胞结构破坏可影响DAA的生物利用度，患者治疗失败主要是停药后复发，可以部分解释肿瘤病灶作为HCV存储库导致停药后病毒复发。
再者，HCC可能下调某些载体或膜蛋白，从而影响DAA吸收。最后，HCC患者免疫功能受损，可能也会对DAA治疗产生负面影响。考虑到DAA治疗可取得高的SVR率，DAA治疗不应答或许可作为疑诊HCC的线索。一项意大利研究显示155例肝硬化患者DAA治疗后有17例患者复发，其中5例（29.4%）发展HCC，而非复发的138例患者无1例发展HCC（29.4% vs. 0%，P<0.0001），进一步支持DAA治疗失败可作为疑诊HCC的线索。
3、DAA治疗改善HCC患者的存活
Cabibbo等研究报道了328例高加索HCV相关肝硬化合并BCLC 0/A期HCC已行根治患者的随访数据，早期肝脏失代偿和HCC复发与5年总体存活呈负相关。提示基于目前DAA治疗可降低肿瘤的新发和复发风险，如果HCC根治术后能行抗病毒治疗可通过清除HCV改善肝功能提高患者的生存率。
为了进一步阐明DAA治疗对根治性HCC患者预后的影响，Singal等开展了一项多中心研究，在797例HCV相关HCC根治术后患者中，383例接受DAA治疗，414无治疗。随访期间DAA治疗组病死率为4.6/100人年，未治疗组病死率为19.6/100人年，DAA治疗可显著降低HCV相关HCC患者病死率。
进一步Dang等通过分析美国和亚洲8个研究中心1676例HCV相关HCC患者资料显示，与未接受治疗组相比，DAA治疗获得SVR患者5年总生存率显著提高（87.78%vs.66.05%，P<0.001），多变量Cox回归分析显示，SVR可分别降低63%和66%的5年全因病死率和肝脏相关病死率。
4、HCV相关 HCC患者抗病毒时机选择
合并HCC的HCV患者是否接受抗病毒治疗，何时进行尚存争议。基线活动性HCC可明显降低DAA疗效，HCC根治术后包括射频消融、外科切除或肝移植可提高SVR率。
对于有机会进行根治性HCC治疗的早期HCC患者，临床医师应考虑首先治疗HCC，暂缓DAA治疗，具体HCC治疗后开始抗病毒治疗的最佳时机尚不清楚。
对于等待肝移植的HCC患者，DAA治疗时机应视具体情况而定，需要考虑获得肝源的中位等待时间、HCV阳性器官可及性以及肝病严重程度。
对于中晚期HCC患者，DAA治疗SVR率降低，目前尚无充分的数据以评估中晚期HCC患者DAA治疗的成本效益，但是抗病毒治疗可能通过清除HCV改善患者肝功能，使部分患者可接受姑息性治疗（如TACE）。
总体而言，关于活动性HCC患者的DAA治疗应该考虑几个因素，包括HCC分期分级、HCC对SVR率的影响、肝病严重程度、预期寿命和患者的意愿。
5、HCV相关HCC患者DAA治疗后的监测：
HCC根治性治疗后肿瘤复发风险仍然存在，患者DAA治疗获得SVR后需要进行持续HCC监测。2019年美国胃肠病协会（AGA）建议每3～6个月进行增强CT/MRI检测。HCC治愈后1年内每3个月监测1次，1年后可改为每6个月监测1次。
目前尚无关于缩短监测间期的成本效益，指南不推荐缩短监测间期。对于基线无HCC患者，尽管获得SVR后缩短监测间期有利于早期发现HCC、改善患者预后。然而，频繁监测SVR个体的成本效益仍不清楚，尤其在DAA治疗时代，不同疾病背景的CHC患者SVR的例数将急剧增加。
肿瘤的监测和具体治疗时机需要个体化，寻找一种简单、无创、经济的方法对SVR患者HCC发生的危险性进行准确的分层以指导个体化监测是当务之急。
参考文献：
高旭，纪泛扑.直接抗病毒药物时代丙型肝炎相关肝细胞癌的诊治对策.中华肝脏病杂志，2020,28(10):827-830.
专家简介
纪泛扑，医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师，美国斯坦福大学访问学者，AASLD会员，西安交通大学医学部国家级后备人才。现任陕西省感染性疾病临床医学研究中心副主任；陕西省性学会青年专家委员会副主任委员，陕西省感染病学会青年委员，陕西省肝病学会自免肝学组委员，西安市感染症学会常务委员，西安市肝病学会委员；World Journal of Hepatology杂志编委，《中华实验与临床感染病杂志》编委，《中国肝脏病杂志》青年编委，Clin Gastroenterol Hepatol、Aliment Pharmacol Ther、Liver Int、J Viral Hepat、World J Gastroenterol、Infect Dis Poverty、BMC infect dis、Dig Dis、Eur J Clin Microbiol Infect Dis、J Med Virol、《临床肝胆病杂志》等杂志审稿人。
主持国家自然科学基金、省校院级基金10项。主持获西安交通大学临床医疗技术一等奖1项，参与获得陕西省科技进步一等奖1项。近5年以第一或通信作者在Gastroenterology、J Hepatol、Hepatology、Aliment Pharmacol Ther、J Gastroenterol Hepatol、Infect Dis Poverty、J Clin Virol等国际杂志发表SCI论文近30篇，研究结果累计被引用350次，SCI他引>250次，被>5分杂志引用近80次。目前Google Scholar H指数11，I10指数10。2018年在华盛顿DDW口头报告1次，2020、2019、2018、2016在APASL口头报告5次。
（来源：《国际肝病》编辑部）
