青蒿琥酯：一种通过调控ROCK1/ATF3轴缓解肝纤维化的铁死亡诱导剂- 大数跨境

国际肝病

2023-09-19

导读：为帮助肝病领域临床医生和科研人员及时更新学术知识和掌握科研动向，《国际肝病》与《临床与转化肝脏病杂志》联合推出“期刊共读”栏目，每周精选1篇文献，解读亮点和摘选重点，希望对提高临床诊疗水平、启迪科研思

编者按

为帮助肝病领域临床医生和科研人员及时更新学术知识和掌握科研动向，《国际肝病》与《临床与转化肝脏病杂志》（Journal of Clinical and Translational Hepatology，JCTH）联合推出“期刊共读”栏目，每周精选1篇文献，解读亮点和摘选重点，希望对提高临床诊疗水平、启迪科研思维和提升写作能力均能有所裨益。  

本期分享JCTH于8月25日在线发表的一篇论著《青蒿琥酯通过ROCK1/ATF3轴诱导肝星状细胞铁死亡并减轻肝纤维化》^[1]，重点解析中药单体青蒿琥酯改善肝纤维化的潜在机制，为抗纤维化治疗研究和药物研发提供思路。

重点摘选

肝纤维化是慢性肝病（如病毒性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝病）向肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌进展中的病理过程，由肝损伤修复失代偿而引发。肝脏细胞释放的炎症因子在持续性肝损伤期间激活肝星状细胞（HSC），活化的HSC大量增殖，并分泌细胞外基质（ECM）来驱动纤维化过程。清除活化型HSC被认为是治疗肝纤维化的有效方法。

青蒿琥酯是一种青蒿素酯类化合物，可诱导造血干细胞铁凋亡，而活化转录因子3（ATF3）是应激诱导的ATF/CREB转录因子。在这项研究中，研究者检测了Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）/ATF3轴在Art诱导的HSC 铁下垂中的作用。

ATF3（activated transcriptional factor 3）是转录因子家族ATF/CREB家族的一员，其可结合于靶基因抗氧化反应元件的TGACGTCA序列，进而调控靶基因的转录激活或抑制。现有研究表明ATF3可作用于铁死亡重要基因SLC7A11（solute carrier family 7, member 11）的启动子区域，以抑制其转录活性，从而诱导细胞铁死亡的发生。另外，ATF3的磷酸化受到激酶蛋白ROCKs（Rho-associated coiled-coil containing protein kinases）的调控，影响该蛋白的核定位。因此，ROCK1/ATF3轴可能是药物诱导HSC铁死亡的潜在靶点。

现有研究表明，青蒿琥酯可通过诱导活化型HSC铁死亡而表现出良好的肝纤维化改善作用。然而，这种作用背后的机制有待进一步的探究。

亮点解读

该研究采用western blotting、聚合酶链反应、免疫荧光等方法研究体外HSC活化和铁下垂。western blotting检测ATF3的电泳迁移率和ROCK1蛋白的稳定性。采用免疫沉淀法检测ROCK1与ATF3的相互作用，以及ATF3的磷酸化。采用泛素化实验验证ROCK1的降解。构建 ATF3干扰小鼠和ROCK1过表达小鼠，在体内验证Art的抗肝纤维化活性。

研究表明，中药单体青蒿琥酯可通过促进ROCK1蛋白的泛素化降解，解除其对ATF3的磷酸化作用，以增加该蛋白的核内积累，进而抑制SLC7A11介导的抗氧化系统活性，最终导致HSC铁死亡的发生，从而有效清除活化型HSC，同时改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化病理状态（图1）。

研究还发现，Art减弱了ROCK1对ATF3的直接磷酸化作用，增加了LX2细胞中ATF3的核积累。此外，研究者观察到Art诱导了ROCK1的泛素-蛋白酶体降解，而质粒介导的ROCK1冗余限制了Art诱导的铁衰亡，并减弱了Art的抗纤维化作用。

该研究首次报道了Art通过ROCK1/ATF3轴调控HSC的铁衰亡，为丰富铁衰亡调控网络提供了思路，表明靶向ROCK1/ATF3轴治疗可能是肝纤维化药物治疗的一种途径。这为Art在肝纤维化治疗中的研究提供了理论依据。

图1：青蒿琥酯通过调控ROCK1促进ATF3核积累，诱导HSC铁凋亡，具有抗纤维化作用^[1]

参考文献：

[1] Wang Y, Li Y, Qiu Y, et al. Artesunate Induces Ferroptosis in Hepatic Stellate Cells and Alleviates Liver Fibrosis via the ROCK1/ATF3 Axis. J Clin Transl Hepatol 2023. doi: 10.14218/JCTH.2023.00162. https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2023-00162

团队简介

通讯作者

郑仕中

南京中医药大学博士，教授，博士生导师。2020年中国高被引学者，2021年中国高被引学者，2020年药学领域全球前2%顶尖科学家，2021年全球顶尖前10万科学家，2022年全球顶尖前10万科学家，国家自然科学基金、国家国际科技合作计划、国家科学技术奖励、国家新药评审专家；长期致力于深入研究中药防治慢性肝病分子机制的系列研究，主持国家自然科学基金4项，省部级课题8项；在Signal transduction and targeted therapy、Autophagy、Redox Biology、BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY、Free Radical Biology and Medicine、Cell Death & Disease等期刊发表论文150余篇；获发明专利共10项，省部级以上奖励5项。

郭玫

东南大学免疫学博士，就职于南京中医药大学护理学院，从事干细胞疫苗防治结直肠癌研究工作。以第一作者在International Immunopharmacology、Biomedicine & pharmacotherapy等期刊发表论文5篇，主持江苏省研究生科研与实践创新计划项目1项，参与国家自然科学基金1项。

张自力

南京中医药大学特聘教授。以第一作者或通讯作者在Autophagy、Redox Biology、Signal transduction and targeted therapy、Free Radical Biology and Medicine、Pharmacological Research等国际著名期刊发表高水平研究论文30余篇，其中影响因子10分以上SCI论文7篇；主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省高等学校自然科学研究面上项目等5项；获得授权国家发明专利1项；编写第四版自噬研究领域行业指南1部；荣获2020年江苏省优秀博士论文，2020年江苏省研究生教育改革成果优秀奖；担任中国药理学会中药与天然药物专委会青年委员，担任国际氧化还原生物学与医学学会（Society for Redox Biology and Medicine）荣誉会员；研究方向中医药防治慢性肝病。

第一作者

王颖谦

南京中医药大学硕士，从事中药干预慢性肝病研究，在Redox Biology、Free Radical Biology and Medicine、Pharmacological Research期刊参与发表论文3篇，主持江苏省研究生科研与实践创新计划项目1项，参与国家自然科学基金2项。

期刊简介

Journal of Clinical and Translational Hepatology（JCTH，《临床与转化肝脏病杂志》，pISSN: 2225-0719, eISSN: 2310-8819）是由重庆医科大学附属第二医院主办，Xia & He Publishing Inc. （华誉出版社）出版的英文学术期刊，主要收录肝病领域的临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。

2022 Impact Factor: 3.6