编者按：
自IMbrave 150研究结果公布以来，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”方案）打破了进展性肝细胞癌（不可手术切除或晚期转移性肝癌）系统治疗的一线格局，被NCCN、ESMO、AASLD和CNLC相继推荐为一线治疗。
目前晚期肝癌的系统一线治疗方案包括“T+A”、索拉非尼、仑伐替尼等，二线治疗包括瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 ±伊匹单抗等。但这些系统治疗一线和二线方案之间，大部分均缺乏头对头的直接比较研究。
JAMA Oncology杂志近日发表了一篇报道，通过系统评价和网络荟萃分析间接比较了进展性肝细胞癌系统治疗的一线和二线方案。共纳入14项III期确证性临床试验，其中8篇聚焦一线治疗，共计6290例进展性肝癌患者；6篇聚焦二线治疗，共计2653例进展性肝癌患者，通过网络荟萃分析进行生存数据对比[1]。
JAMA Oncology10月22日在线提前发表
表1. 进展性肝癌一线治疗的间接比较
（引自发表文章）
在8个一线治疗随机对照研究（RCT）研究中，2个临床试验进行索拉非尼与安慰剂的直接比较，另外6个研究分别是利尼伐尼、舒尼替尼、布立尼布、仑伐替尼、纳武利尤单抗及“T+A”与索拉非尼的头对头比较。其中，仑伐替尼为非劣效性设计，舒尼替尼和布立尼布为非劣效性转优效性设计，其余均为优效性设计。
网络荟萃分析结果显示，在所有一线治疗中，“T+A”的OS获益最大，分别优于仑伐替尼（HR, 0.63; 95% CI, 0.44-0.89）、纳武利尤单抗 （HR, 0.68;95% CI, 0.48-0.98）和索拉非尼（HR, 0.58; 95% CI, 0.42-0.80）（表1）。仑伐替尼（HR, 0.66; 95% CI, 0.57-0.77）和“T+A”（HR, 0.59; 95% CI, 0.46-0.75）在PFS获益上均优于索拉非尼。
综合来看，目前“T+A”在一线治疗中的PFS（P score = 99.65%）和OS （P score = 94.16%）的获益均为最高。
表2.进展性肝癌二线治疗的间接比较
（引自发表文章）
包括卡博替尼、瑞戈非尼、布立尼布、雷莫芦单抗和帕博利珠单抗的所有二线治疗药物均设立了安慰剂对照组。进展性肝癌二线治疗试验组药物均显示出PFS获益，但最终转化为OS获益的仅有瑞戈非尼（HR, 0.62;95% CI, 0.51-0.75）和卡博替尼（HR, 0.76; 95% CI, 0.63-0.92）；且瑞戈非尼和卡博替尼在PFS的获益也优于雷莫芦单抗和帕博利珠单抗（表2）。
在AFP≥400 ng/ml的肝癌亚组人群中，雷莫芦单抗、瑞戈非尼和卡博替尼相较于安慰剂均显示出PFS和OS获益，且三者之间无显著差异。
网络荟萃分析结果显示，瑞戈非尼和卡博替尼在二线治疗中的PFS[P score=90.45%（瑞戈非尼）和83.93%（卡博替尼）]和OS[P score = 96.73%（瑞戈非尼）和66.2%（卡博替尼）]的获益最高。
图1.晚期进展性肝癌治疗路线图
（引自发表文章）
晚期进展性肝癌患者，一线治疗首选“T+A”；当存在免疫治疗禁忌（如自身免疫疾病或器官移植患者）时，可选择索拉非尼或仑伐替尼。二线系统治疗药物选择包括瑞戈非尼、卡博替尼、纳武利尤单抗 ±伊匹单抗以及帕博利珠单抗，当AFP≥400 ng/ml时，除上述二线治疗方案外，还可选择雷莫芦单抗进行治疗（图1）。
1.我国是肝癌大国，国内肝癌1类新药的研发已走在世界前列，中国晚期肝癌系统治疗的一线及二线治疗手段较国外更为丰富。除国际指南推荐的一线治疗“T+A”、索拉非尼、仑伐替尼外，在EACH研究中，FOLFOX4化疗方案较单药化疗可延长不适于手术或局部治疗的晚期肝癌中国患者的mOS（5.9个月vs 4.3个月，P=0.02），获批中国一线治疗[2]。Ⅱ/Ⅲ期注册临床试验ZGDH3研究证实，在既往未接受过系统治疗的不可手术或转移性中国肝癌患者中，国产多靶点TKI多纳非尼组在mOS优效于索拉非尼组（mOS分别为12.1 个月和10.3个月，HR=0.831，95%CI 0.699~0.988，P=0.036）[3]，助力多纳非尼作为中国原研TKI走上世界舞台。在二线治疗中，中国原研同样展现出强劲潜力：甲磺酸阿帕替尼片在二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究中证实，与安慰剂相比，显著延长mOS（分别为8.7个月和6.8个月）[4]，被2020版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》推荐为二线的I级推荐[5]。
2.在备受关注的晚期肝癌系统性治疗一线之争中，“T+A”凭借IMbrave 150研究，在与金标准索拉非尼的头对头对比中完胜，“T+A”组和索拉非尼组患者的中位PFS分别为6.8个月（95%CI：5.7~8.3）和4.3个月（95%CI：4~5.6），因疾病进展而死亡的HR为0.59（95%CI：0.47~0.76）；截止至研究结果发布于《新英格兰医学杂志》，“T+A”方案使患者死亡风险相对下降了42%[风险比（HR）= 0.58；95% CI：0.42～0.79；P=0.0006][6]。而在其他不同一线治疗方案之间，尚缺头对头直接比较数据。但本文通过网络荟萃分析，间接比较中发现，“T+A”在晚期肝癌一线治疗的PFS和OS获益均为最大[1]。近期，“T+A”在中国正式获批晚期肝癌适应证，也是国家药品监管部门对“T+A”疗法的认可。
3.虽然“T+A”方案在晚期肝癌的一线治疗中展现出巨大优势，但仍有如下问题尚待探索：①如将晚期肝癌视为一整体治疗阶段，金标准索拉非尼一线耐药后治疗选择已有较完整数据支撑；但 “T+A”一线治疗失败后的后续方案，仍需进一步研究探索；②在本文的14个III期确证性研究中，纳入人群大部分为肝功能Child Pugh A级患者，对肝功能更差的患者，又应如何选择最优方案仍值得讨论；③对不耐受“T+A”标准治疗剂量的晚期肝癌患者，剂量调整依据需要进一步循证医学证据支持。
（来源：《国际肝病》编辑部）
