FGFR1-3抑制剂Tinengotinib在经治胆管癌中显示出良好的疗效和安全性- 大数跨境

FGFR1-3抑制剂Tinengotinib在经治胆管癌中显示出良好的疗效和安全性

国际肝病

2024-01-27

导读：根据2024年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）上公布的II期临床试验数据（摘要434）。

根据2024年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）上公布的II期临床试验数据（摘要434），显示Tinengotinib作为一种选择性多激酶抑制剂，在使用FGFR抑制剂（FGFRi）治疗的FGFR2融合/重排胆管癌（CCA）患者中具有良好的临床疗效和安全性。

要点

Tinengotinib具有独特的FGFR结合特性，使其成为难治性胆管癌（CCA）的理想FGFR抑制剂（FGFRi）。

在Tinengotinib的II期临床试验中，FGFR2融合/重排患者的总体疾病控制率（DCR）为94.7%，其他FGFR异常患者的为88.9%，FGFR野生型（FGFRwt）患者的DCR为75%。

队列A1组+A2组（FGFR2融合患者）、B组（FGFR2重排患者）和C组（FGFRwt患者）的中位无进展生存期（mPFS）分别为5.3、6.0和3.9个月。

Milind M. Javle

为什么选择Tinengotinib治疗FGFRi难治性CCA？

多数的胆管癌（CCA）患者通常在癌症处于晚期时被诊断出来，由于该阶段的治疗选择有限，导致预后不良。许多CCA患者具有已知靶点的基因变异，但由于其罕见性，相关研究进展有限。得克萨斯大学MD安德森癌症中心Milind M. Javle博士指出，在CCA患者中，10%至15%的预治疗患者会发生FGFR融合。一项新的研究的目标是找到对CCA患者目前治疗不足的解决方案。

Pemigatinib和Futibatinib分别于2020和2022年获得美国食品药品监督管理局（FDA）特批，用于既往接受过系统治疗的FGFR2融合/重排的CCA患者。此外，Infigratinib虽然获得批准，但不再进行进一步的开发。Dr. Javle补充说，“除了这些早期的FGFRi，患者暂时没有其他选择。”

Tinengotinib是一种多激酶抑制剂，具有独特的FGFR结合机制，可规避获得性耐药机制。Dr. Javle指出，Tinengotinib与FGFR2结合，但在结构上远离FGFR2的内袋（inner pocket），因此不受任何突变的影响。

“第一代FGFR抑制剂在分子结构上进入内袋，而这正是大多数导致药效丧失的获得性突变发生的地方，” 他解释道。“Tinengotinib是一种可逆结合剂，因此它不像其他不可逆抑制剂那样受潜在的半胱氨酸突变的影响。”

Dr. Javle认为，Tinengotinib对FGFR2具有“非常高的结合亲和力，因为它与蛋白质具有独特的3H键相互作用，这些特点使Tinengotinib成为FGFRi难治性CCA的理想药物。”

研究详情及关键结果

Dr. Javle及其团队进行的II期临床试验包括48例既往接受过≥1线全身化疗且ECOG PS为0或1的晚期/转移性CCA患者（中位年龄：61.5岁）（摘要434）。在这项研究中，患者接受每日两次的Tinengotinib 10 mg治疗。

根据突变状态和治疗史将患者分为4个队列：A1组（13例患者）：FGFR2融合且既往FGFRi治疗后出现初始进展；A2组（10例患者）：FGFR2融合且既往FGFRi治疗后进展；B组（12例患者）：非融合型FGFR改变；C组（13例患者）：FGFRwt。

其中40例患者的疗效可评估。在A1组中，9.1%的患者（1例患者）实现了部分缓解（PR），肿瘤缩小31.8%。在A2组中37.5%的患者（3例患者）达到PR，肿瘤缩小率分别为40.7%、47.0%和54.6%。B组中三分之一的患者（3例患者）达到PR，肿瘤缩小率分别为36.5%、48.6%和60.6%。C组没有观察到PR。

FGFR2融合/重排患者的DCR为94.7%，其他的FGFR改变患者为88.9%，FGFRwt患者为75%。A1+A2组、B组和C组的mPFS分别为5.3、6.0和3.9个月。“这些数据是非常令人振奋的，因为它们可能为FGFRi难治性CCA患者提供新的治疗选择，” Dr. Javle说。

在安全性方面，大多数患者（93.8%）发生了治疗相关不良事件（TRAE）。常见的3级TRAE包括高血压（25%）、掌跖红肿综合征（6.3%）、腹泻（6.3%）和口腔炎（6.3%）。

下一步：FGFRi难治性CCA的首个III期试验

Dr. Javle指出，该试验的令人鼓舞的结果促使了另一项前瞻性III期临床试验的启动，该试验针对患有FGFR2融合并接受过既往化疗和经FGFR抑制剂治疗后复发的晚期CCA患者。

FIRST-308试验（NCT：05948475）将招募200例患者，旨在将Tinengotinib与医生选择的二线化疗方案相对比。“这项临床试验是开创性的，因为它将是第一个针对FGFRi难治性胆管癌的III期试验，” Dr. Javle说。

参考链接：https://dailynews.ascopubs.org/do/tinengotinib-demonstrates-promising-efficacy-safety-previously-treated

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（来源：肿瘤瞭望-消化时讯）

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