导语
Journal of Viral Hepatitis 在 2018年12月在线发表了一篇名为 “Improvement of Bone Mineral Density and Markers of Proximal Renal Tubular Function in Chronic Hepatitis B Patients Switched from Tenofovir Disoproxil Fumarate to Tenofovir Alafenamide” 的文章[1]。这项前瞻性临床研究旨在探讨治疗方案由富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）转换为丙酚替诺福韦（TAF）对慢乙肝患者肾功能和骨密度的影响。结果显示，患者骨密度和部分肾功能标志物在转换治疗12周后便出现显著改善，这提示TAF比TDF具有更好的肾脏及骨骼安全性。在此，我们请到了此篇论文的第一作者 Tse-Ling Fong 教授为大家解读这项研究。
背景与目的
TDF是治疗慢乙肝的一线药物，其抗病毒疗效及耐药屏障高，然而长期使用TDF可导致骨密度降低及肾功能受损。TAF 是替诺福韦（TFV）的新型前体药物，比TDF可更有效地将TFV递送至肝细胞，将TFV的全身性暴露量降低达90%。此研究旨在评估由TDF转换为TAF对慢乙肝患者骨密度、肾小球及肾小管功能的影响。
方法
此试验为2017年3月至2017年10月在美国洛杉矶一家肝病中心进行的前瞻性、单臂、开放标签临床研究。纳入的成人慢乙肝患者需使用TDF至少1年、且HBV DNA< 20 IU/mL持续超过6个月，纳入研究后治疗方案由TDF转换为 TAF（每日一次，每次随食物口服25 mg）。基线时（即开始转换治疗的当天）测定患者肾功能、骨密度以及HBV相关实验室数据，并在第12周和第24周对患者进行随访。除TDF转换为TAF外，研究中并未对患者基线服用的其他药物进行调整。
结果
患者基线特征及病毒学应答
此研究共纳入75例慢乙肝患者，患者中位数年龄为58岁，65%为男性，97%为亚裔。患者在转换治疗前使用TDF治疗的中位时间为57个月，基线肾小球滤过率估算值（eGFRCG） 平均值为95.9 mL/min。此外，28%、8%的患者分别患有高血压和糖尿病，治疗期间所有患者血压和血糖均维持在合适的范围内。第24周时，97%（73/75）的患者检测不到HBV DNA，2例患者因依从性不佳而HBV DNA>20 IU/mL。
肾脏安全性
换用TAF后，患者的部分近端肾小管功能标志物出现改善（见表1），尿β2-微球蛋白/肌酐比、视黄醇结合蛋白/肌酐比在第12、24周较基线均出现显著改善（P<0.01）。磷酸盐排泄分数在第24周比基线时显著上升（P<0.05），而肾小管最大磷重吸收阈值第24周时较基线则显著下降（P<0.01）。患者第24周时的尿白蛋白/肌酐比和尿酸排泄分数与基线时相比均无显著差异。患者eGFRCG 第12周时较基线出现小幅上升，第24周时与第12周时相较出现显著下降（P<0.05），但与基线时相比则无显著差异。
骨骼安全性
第24周时，分别有86%和74%的患者髋骨、脊柱骨密度较基线出现上升（见图1）。患者第12、24周髋骨和脊柱骨密度平均值较基线出现均显著上升（P<0.01，见表1），第12周至第24周期间髋骨和脊柱骨密度平均值皆无显著变化。
表1.患者基线、第12周和第24周肾脏及骨骼相关指标
结论
长期使用TDF的慢乙肝患者换用TAF 治疗12周后，部分近端肾小管功能标志物、髋骨及脊柱骨密度较基线出现显著改善。转换治疗后患者骨密度上升，但尿磷酸盐处理未得到改善，这提示TDF相关的骨密度下降并非完全由尿磷酸盐流失导致， TDF对骨代谢可能具有直接且可逆的影响。
专家点评
TAF为TFV的新型前体药物，其结构在TDF的基础上进行了优化，与TDF相比，其血浆稳定性更佳、肝脏摄取率更高、TFV系统性暴露水平更低[2]。大型双盲非劣效性对照试验显示在慢乙肝患者中，TAF的疗效不劣于TDF，且耐药屏障与TDF相似，但其肾脏及骨骼安全性要显著优于TDF[3,4]。国际三期临床转换研究中，使用TDF的慢乙肝患者转换至TAF后肾脏及骨骼相关指标有所改善[5-7]。我们此项在真实世界中的研究亦显示，慢乙肝患者由TDF转换为TAF后第12周部分肾功能标志物及骨密度便得到显著改善。
转换至TAF可维持病毒学应答并改善肾脏、骨骼安全性
本项研究中，使用TDF至少1年且取得病毒学抑制的慢乙肝患者转换至TAF，其中依从性佳的患者均维持了病毒学应答，这说明由TDF换用TAF后患者仍可有效地实现病毒学抑制。另一项国际三期临床试验4018研究同样纳入了接受至少1年TDF治疗并获得病毒学应答的患者，以比较基线时换用TAF与继续使用TDF在该类患者中的疗效及安全性，试验结果显示第48周时TAF组与TDF组间的病毒学抑制率无显著差异[7]。以上研究均证明由TDF转换至TAF不会影响患者的病毒学应答。
此次以亚裔慢乙肝患者为主要研究对象的试验中，换用TAF显著改善了患者部分近端肾小管功能标志物。以活动期慢乙肝患者为试验对象的国际108、110研究中， 部分患者使用TDF治疗2年后转换至TAF，换药第48周时，其尿β2-微球蛋白/肌酐比、视黄醇结合蛋白/肌酐比与继续使用TDF的患者相比得到显著改善[5]。国际4018研究中换用TAF治疗48周的患者其尿蛋白/肌酐比、尿β2-微球蛋白/肌酐比以及视黄醇结合蛋白/肌酐比等肾功能标志物亦较继续使用TDF的患者出现显著改善[7]。由此可见，由TDF转用TAF可改善部分近端肾小管标志物。
现有研究表明TDF与患者eGFR下降的相关[8]。我们的这项研究中换用TAF第24周时患者的eGFR较基线并无显著变化。国际4018研究中第48周时，换至TAF的患者其eGFR较基线上升，而继续使用TDF的患者其eGFR则较基线下降，两组间存在显著差异[7]。这些数据提示由TDF转用TAF并长期使用有助于维持甚至进一步改善患者的肾小球功能。
该项研究显示转换至TAF后第12周，患者骨密度便较基线得到显著改善。4018研究中第48周时TAF组的骨密度较基线上升，TDF组则较基线下降，两组间差异显著[7]。另外，我们这项研究还提示TDF对骨代谢可能具有直接且可逆的影响，停用TDF有助于改善患者的骨骼健康状况。以上结果均说明由TDF换至TAF有利于患者骨密度的长期改善。
该项研究对慢乙肝治疗的启示
TAF与TDF、 ETV（恩替卡韦）同为欧美指南中推荐用于治疗慢乙肝的一线药物[9,10]。2018年美国肝病研究协会（AASLD）指南推荐患者若出现疑似与 TDF 相关的骨骼或肾脏疾病，应按已知耐药情况换用TAF或ETV[10]；而2017年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南亦建议伴肾脏、骨骼疾病和/或风险的患者应考虑将TDF转换为TAF或ETV，而拉夫米定（LAM）经治患者应优先选用TAF[9]。我们的这项研究中，换用TAF 治疗仅12周，患者的髋骨、脊柱骨密度和部分近端肾小管功能标志物便较基线出现显著改善，这与国际108、110研究及4018研究一同为AASLD、EASL上述推荐中由TDF转换至TAF的建议提供了有力的临床证据。
此研究中97%的患者为亚裔，其结论对中国慢乙肝患者具有一定的适应性，为因肾脏或骨骼安全性相关因素考虑将TDF换至TAF的治疗策略提供了临床数据支持。另外，ETV是近年来中国慢乙肝患者最常用的核苷（酸）类似物（NA），但中国有较高比例的LAM等低耐药屏障NA经治患者[11]，这导致使用ETV治疗时发生耐药的可能性较高[12]，ETV耐药相关变异在2016年已占全部耐药病例的17.1%[13]。而国际大型临床试验显示TAF耐药屏障高，临床试验中患者使用144周后尚未出现表型耐药[14]。因此，中国慢乙肝患者考虑不再使用TDF时，TAF可能是较ETV更合适的一个选择。
中国慢乙肝流行率在年龄段为40-49岁、50-59岁的人群中最高[15]，中国老年慢乙肝患者预计会逐步增加；同时由于患者老龄化，其合并糖尿病、高血压的可能性也随之升高[16]。指南推荐接受长期NA治疗的患者应选择安全性好的药物，老年患者尤其如此[9]。本研究纳入的患者年龄范围与中国患者相仿，换用TAF后，患者肾脏、骨骼相关指标改善，糖尿病、高血压治疗效果亦未受影响。另外，EASL亦推荐>60岁的患者应选用TAF或者ETV而不是TDF，其中NA经治患者优先使用TAF[9]。因此，TAF可能是中国老年慢乙肝患者一个合适的治疗选择。
TAF疗效及耐药屏障高、肾脏与骨骼安全性好，已于2018年12月在中国获批用于治疗慢乙肝，为中国慢乙肝患者提供了一个有效且更加安全的长期治疗选择。我们的研究结果表明由TDF转换至TAF治疗可改善慢乙肝患者的肾脏功能与骨骼密度，因此伴肾脏、骨骼疾病或相关风险较高的患者应尽早由TDF转换至TAF，以期及时改善患者的肾脏、骨骼健康状况，防止疾病进一步进展。另外，考虑到此试验纳入的患者人数较少且随访周期较短，慢乙肝患者由TDF转换至TAF的更长期健康获益有待今后更大规模、更长研究周期的试验进一步观察。
专家简介
Tse-Ling Fong 教授
南加州大学凯克医学院
医学博士、教授，现任南加州大学肝脏移植中心 (USC Liver Transplant Program) 医学主管，并担任南加州大学凯克医学院临床教授，同时亦是美国内科医师学会 (American College of Physicians) 、美国肝脏疾病研究协会 (American Association for the Study of Liver Disease) 、西部临床研究学会（Western Society for Clinical Investigation）等多个权威医疗专业机构的资深委员，自 2002 年起每年均被授予 “全美最佳医生 (Best Doctors in America)" 的殊荣。
●缩略语表
*本材料仅供医学卫生专业人士使用。
