“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
· 文章简述 ·
肝硬化可影响止血系统，但目前肝硬化对各种血栓形成的影响尚不明确。肝硬化患者发生静脉血栓栓塞的风险增加，包括深静脉血栓和肺栓塞（Ali M, et al. Dig Dis Sci, 2011, 56: 2152-2159; Søgaard KK, et al. Am J Gastroenterol, 2009, 104: 96-101.），这可能与肝硬化患者促凝和抗凝因子的不平衡有关（Søgaard KK, et al. Am J Gastroenterol, 2009, 104: 96-101; Tripodi A, et al. N Engl J Med, 2011, 365: 147-156.）。尽管现有研究估算了肝硬化患者伴静脉血栓的相对危险度，但肝硬化患者伴静脉血栓的绝对危险度尚不明确。尽管肝硬化患者与非肝硬化患者相比冠状动脉疾病的发病率更高且更严重（Kazankov K, et al. Eur J Clin Invest, 2017, 47: 565-573.），但肝硬化患者发生急性心肌梗死的风险降低（Deleuran T, et al. Eur J Clin Invest, 2020: e13205.）。此外，最近的一项荟萃分析发现肝硬化与缺血性卒中风险无显著相关性，但它所纳入的研究中有5项来自亚洲，相对危险度为0.32~1.22（Zheng K, et al. J Clin Gastroenterol, 2020, 54: 96-105.）。因此，肝硬化患者发生急性心肌梗死和缺血性卒中的风险仍不明确。静脉和动脉血栓形成风险和影响的信息对临床决策和患者咨询具有重要意义。
Hepatology于2021年6月在线发表了一篇题为《肝硬化患者静脉和动脉血栓形成的风险和结局：一项丹麦全国队列研究》的文章。该研究旨在探讨肝硬化患者静脉和动脉血栓形成的风险和结局。
Jepsen等在丹麦全国医疗保健系统中选取了确诊为肝硬化的门诊患者以及年龄和性别匹配的非肝硬化门诊患者。研究者对肝硬化患者和非肝硬化对照组进行随访，直至发生静脉血栓栓塞、急性心肌梗死、缺血性卒中或死亡，计算血栓形成的绝对危险度和风险比（HR），并比较了血栓形成后的结局。
研究纳入了5854例肝硬化患者（中位MELD评分为9，IQR：7~13），任何血栓事件的1年累积风险为0.8%，10年累积风险为6.3%。与23870例匹配的非肝硬化对照组相比，肝硬化患者发生静脉血栓栓塞（校正的HR：2.0，95%CI：1.5~2.6）和缺血性卒中（校正的HR：1.7，95%CI：1.3~2.3）的可能性更高，而发生心肌梗死的可能性更低（校正的HR：0.7，95%CI：0.5~0.9）。
肝硬化患者中，失代偿事件增加了急性心肌梗死的风险，但并未增加其他血栓形成的风险。血栓形成后，肝硬化患者的90天死亡率高于非肝硬化对照组（静脉血栓栓塞后：17% vs. 7%；急性心肌梗死后：27% vs. 5%；缺血性卒中后：10% vs. 7%），且伴血栓形成的肝硬化患者接受抗血栓治疗的概率更小。
综上，肝硬化患者发生静脉血栓栓塞和缺血性卒中的风险增加，但发生急性心肌梗死的风险降低。在肝硬化患者中，失代偿事件仅增加心肌梗死发生的风险。肝硬化患者血栓形成后死亡率高于非肝硬化患者。这些研究发现有助于制定预防血栓形成的决策。
· 重要研究结果分析及其临床意义·
1. 纳入患者的特征
（表源自文献）
研究纳入了5854例肝硬化患者和23870例匹配的非肝硬化对照组。肝硬化患者的中位年龄为57岁（IQR：50~64岁），其中62%为男性。与非肝硬化对照组相比，肝硬化患者慢性疾病的患病率更高，因手术及创伤住院的比率更高。5854例肝硬化患者中，酒精相关性肝硬化有4771（82%）例。1826（31%）例肝硬化患者可计算MELD评分，中位MELD评分为9（IQR：7~13），14%的肝硬化患者MELD评分为6，95%的患者MELD评分为21及以下。中位血清白蛋白水平为36 g/L（IQR：32~40 g/L）。
2. 伴血栓形成的肝硬化患者预后
肝硬化患者的总随访时间为26476人年（中位时间为3.7年，最长为10年），对照组为170385人年。随访期间，279例肝硬化患者发生血栓事件，3003例肝硬化患者死于非血栓事件，其余2572例肝硬化患者直至随访结束未发生血栓事件。可计算MELD评分的肝硬化患者与无法计算MELD评分的患者相比，死亡或血栓形成风险相近。
与非肝硬化对照组相比，未发生血栓事件的肝硬化患者每年新使用抗血栓药物的人数更多（即“新使用者比率”）。与非肝硬化对照组相比，未发生血栓事件的肝硬化患者有着更高的抗心绞痛药的新使用者比率；其中，他汀类药物的给药时间不同，肝硬化患者在基线时已经使用他汀类药物的可能性更大，而在随访期间开始服用他汀类药物的可能性较小。
3. 血栓形成的发生率
（表源自文献）
肝硬化患者发生血栓事件的1年累积风险为0.8%（95%CI：0.6~1.0）、5年累积风险为3.5%（95%CI：3.0~4.0）、10年累积风险为6.3%（95%CI：5.6~7.1）。非肝硬化对照组发生血栓事件的累积风险更低：1年累积风险为0.5%（95%CI：0.4~0.6）、5年累积风险为2.8%（95%CI：2.6~3.0）、10年累积风险为5.7%（95%CI： 5.4~6.1）。与非肝硬化对照组相比，肝硬化患者静脉血栓栓塞的发生风险更高（10年风险2.5% vs. 1.7%），校正的HR为2.0（95%CI：1.5~2.6）。与非酒精性肝硬化相比，酒精相关性肝硬化与静脉血栓栓塞之间的相关性更强，女性与静脉血栓栓塞的相关性强于男性。
肝硬化患者发生急性心肌梗死的风险低于非肝硬化对照组（10年风险1.3% vs. 2.3%），风险率降低（校正的HR=0.7，95%CI：0.5~0.9）。
肝硬化患者发生缺血性卒中的风险高于非肝硬化对照组（10年风险2.5% vs. 1.7%，校正的HR=1.7，95%CI：1.3~2.3），其原因是酒精相关性肝硬化和缺血性卒中之间存在强相关性（校正的HR=2.1，95%CI：1.6~2.7）。
4. 肝硬化严重程度是血栓形成的危险因素
（表源自文献）
在5854例肝硬化患者中，4601例患者在开始随访时处于肝硬化失代偿期。随访期间，1601（35%）例肝硬化失代偿期患者至少住院一次且接受静脉曲张套扎或腹腔穿刺抽放腹水治疗。与代偿期肝硬化患者相比，过去90天内因静脉曲张套扎或腹腔穿刺抽放腹水而住院的肝硬化失代偿期患者发生急性心肌梗死的校正的HR为8.7（95%CI：2.7~28.3）。其他失代偿期患者的HR为1.6（95%CI：0.7~3.9）。相比之下，失代偿事件（伴或不伴近期静脉曲张套扎或腹腔穿刺抽放腹水）不是静脉血栓栓塞或缺血性卒中的危险因素。
5. 血栓形成后的结局
（表源自文献）
肝硬化患者发生静脉血栓栓塞（17% vs. 7%）和急性心肌梗死（30% vs. 5%）后90天死亡率高于非肝硬化对照组，而发生缺血性卒中后90天死亡率在两组的差异较小（10% vs. 7%）。肝硬化患者在血栓形成后接受抗血栓治疗的可能性低于非肝硬化对照组。他们在急性心肌梗死后接受经皮冠状动脉介入治疗或旁路移植术的可能性也更低。肝硬化患者90天上消化道出血风险为2.2%，匹配的非肝硬化对照组为0。失代偿期肝硬化患者比代偿期肝硬化患者的90天上消化道出血风险略高（2.3% vs. 1.6%）。
总结与展望
该研究的结果具有一定的重要意义。首先，肝硬化是静脉血栓栓塞和缺血性卒中的一个病因。特别注意的是，肝硬化失代偿事件可能与急性心肌梗死存在因果关系。其次，这项研究中，肝硬化患者血栓形成风险低，他们在基线时无血栓形成病史或未接受过抗血栓治疗，但研究发现各种血栓形成的总体风险约为每年0.7%。最后，肝硬化患者血栓形成后的死亡率较高，这强调了需要考虑更强效的血栓预防和治疗策略。
综上所述，肝硬化患者发生静脉血栓栓塞和缺血性卒中的风险增加，但发生急性心肌梗死的风险降低。在肝硬化患者中，失代偿事件增加了急性心肌梗死的风险，但未增加静脉血栓栓塞或缺血性卒中的风险。与非肝硬化对照组相比，肝硬化患者在血栓形成后接受抗血栓治疗的可能性更低，死亡率更高。
作者简介
顾纯如，北部战区总医院消化内科，中国医科大学研究生院。
“国际肝病-肝脏血管病”专栏发起人及校审：
祁兴顺，北部战区总医院消化内科 副主任，副主任医师，博士、博士后，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学及锦州医科大学兼职硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员。现任AME Medical Journal杂志Editor-in-Chief、Frontiers in Medicine杂志Associate Editor、Advances in Therapy杂志Advisory Editorial Member、Diabetes Therapy杂志Advisory Editorial Member、BMC Gastroenterology杂志Associate Editor、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor、Medicine杂志Academic Editor。2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为37，总共4720次引用。
（来源：《国际肝病》编辑部）
