肝细胞癌（HC）是原发性肝癌中最常见的病理类型。HCC缺乏特异性症状，早期诊断困难，超过一半的患者初诊时已经处于进展期，需要行全身系统治疗。临床对晚期HCC的治疗主要以靶向治疗和系统化疗为主，但这些疗法的作用仍然十分有限。近年来，免疫治疗不断兴起，为肝细胞癌的治疗提供一种新方法。
2020年5月，全球首个获得成功的肝癌免疫疗法Ⅲ期研究——IMbrave150详细数据发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究结果显示，对既往未接受系统治疗的不可切除的HCC患者，与标准方案索拉非尼相比，PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗（泰圣奇®）与抗血管生成药物贝伐珠单抗（安维汀®）免疫联合疗法（“T+A”方案）能够改善患者的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。这一振奋人心的成果引起了国际广泛关注及讨论，随即美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致推荐“T+A”方案为晚期肝细胞癌一线治疗的优选治疗方案，从此，晚期肝癌免疫联合治疗新时代正式到来。
下面我们就详聊一下，看全球首个获批的肝癌免疫联合疗法 “T+A”方案是如何扛起肝癌（文中肝癌主要指HCC）免疫治疗这面大旗的。
免疫治疗助力消除监控死角，让肝癌细胞无处可逃
越来越多的证据表明，肝细胞与周围环境的相互作用促进了转化进程。这个由细胞和非细胞组成的动态网络微环境(如癌细胞、细胞因子、细胞外基质和免疫细胞)也是肿瘤进展和转移的关键决定因素。其中多种免疫抑制细胞亚群和信号通路介导的肿瘤前免疫反应在“肿瘤免疫逃逸”中起着关键作用。
所谓免疫逃逸，即指当突变细胞在各种因素的作用下逃脱机体免疫系统的监视时，便可在体内迅速分裂增殖，加速肿瘤的恶化。免疫原性相对较弱的肿瘤细胞可逃脱免疫系统的监视而选择性地增殖。而经过机体对肿瘤的这一免疫选择过程，肿瘤的免疫原性也就越来越弱。此外，肝硬化本身也会导致免疫系统功能紊乱，这也为肝癌“逃逸”、不断壮大发展加了满满一箱动力油。
所以，免疫治疗在肝癌破局的关键点，就是需要充分激活强化免疫系统，消除监控死角，让它们全力对抗肝癌。近年来，以PD-1/L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂，已经成为一种有前景的晚期HCC治疗策略。其中Nivolumab和Pembrolizumab两种PD-1单抗，在肝癌治疗中的初步探索取得了不错的结果，它们凭借着接近20%的客观缓解率，获得了美国FDA用于二线治疗的批准。但遗憾的是，这两个药物的III期临床试验结果都不甚满意，仍需要继续探索免疫治疗的更多可能性。
免疫检查点抑制剂单打独斗难成气候，联合治疗或可开疆扩土
联合用药现在是免疫治疗整体发展的大趋势，相关的试验占到了全部免疫治疗临床探索的八成。既然PD-1免疫检查点抑制剂单独激活的免疫反应还不足以扳倒肝癌，那么就需要找些帮手强强联手。此时，抗血管形成药物走进人们的视野。
肿瘤和婴儿一样，要想生长发育就需要不断地摄取养分，肿瘤要想无限增殖就需要从周围的微环境中汲取充足的养分，当达到一定程度，会形成毛细血管网，渐渐演变成肿瘤，这也是肿瘤发生、生长和转移的必经之路。抗血管生成药物就是一类可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成和减缓肿瘤生长的治疗药物。
如果说PD-1免疫检查点抑制剂是发现那些逃逸的肝癌细胞，抗血管生成药物就是阻断血管长进肿瘤里，使没有被识别的肝癌细胞无法汲取到养分，最终被“饿死”。除此之外，近年来，研究还发现，血管生成和免疫系统之间的相互作用，导致了免疫抑制肿瘤环境的形成（图1)。如血管内皮生长因子（VEGF）这个主要的促血管生成因子，可以直接打压细胞毒性T细胞的增殖，影响树突细胞对癌细胞新抗原的发现和提呈。而限制免疫应答的调节性T细胞、骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）则会在VEGF高表达时大量增殖，此消彼长，就导致了免疫抑制。
图1. 肝细胞癌中血管生成促进免疫抑制环境的形成
促进免疫抑制环境是HCC进展的关键步骤。而VEGF是许多抗血管生成药物的作用位点，早就有学者提出用靶向治疗使“血管正常化”，改善免疫治疗效果。近年来研究还显示，免疫治疗激活的抗肿瘤免疫应答，本身就能起到一定的血管正常化作用，可通过正反馈通路不断放大这种效果，免疫+抗血管治疗方案其实是互帮互助的。加之VEGF抗血管生成药物在肝癌治疗中有丰富的使用经验，通过VEGF和PD-1/L1的双重阻断靶向肿瘤免疫微环境，可以达到“1+1>2”的增效收益。最新发布的IMbrave150研究结果也进一步印证了这一理论。
“T+A”方案，保证患者更长生存，更优质量
免疫检查点抑制剂+抗血管生成联合治疗，就是要创造最有利于免疫细胞发挥的环境。IMbrave150研究显示，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗组成的“T+A”方案在不可切除的肝癌患者中显示出突出的有效性和安全性。分析显示，与贝伐珠单抗单独使用相比，“T+A”方案治疗可增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的客观缓解率。
东南大学附属中大医院朱海东教授提到，阿替利珠单抗作为人源化单克隆抗PD-L1抗体，可通过阻断PD-L1与其受体PD-1和B7-1（CD80）的结合，从而解除肿瘤免疫微环境抑制状态和T细胞耗竭，促进肿瘤特异性T细胞活化、增殖和杀伤效应，实现肿瘤细胞的清除。贝伐珠单抗作为血管生成抑制剂，靶向抑制VEGF介导树突状细胞成熟障碍，促进抗原递呈与T细胞对肿瘤抗原的免疫应答；同时拮抗血管生成，阻断肿瘤血液供应，使肿瘤血管正常化，增加T细胞在肿瘤细胞浸润；此外还可以下调MDSCs与Treg细胞活性，促进肿瘤微环境向免疫许可方向转化，进一步增强阿替利珠单抗激活免疫系统杀灭肿瘤细胞的能力。二者的联合阻断具有累加或协同的抗肿瘤作用（图2）。
图2.“T+A”在肿瘤免疫周期中的累加或协同抗肿瘤作用
回溯阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在肝癌领域的探索，二者单药治疗均可使肿瘤缓解，但客观缓解率（ORR）却不足20%。然而二者的联合治疗“T+A”方案，在肝癌中进行的早期试验GO30140（Ib期临床研究）结果显示，一线治疗不可切除肝癌患者的客观缓解率可达到36%，其中有12%是完全缓解，患者的中位生存期达到17.1个月，12个月生存率高达63%。而在安全性方面，“T+A”方案也是表现更好。初期试验中3～4级治疗相关不良事件的发生率仅有27%，而在使用目前的一线标准治疗方案（小分子TKI抗血管生成药单药治疗）时，这个数字往往不会低于65%。当药物治疗的不良反应较轻或较少时，患者接受治疗的时间会更长、效果也会更好。
随后，探索“T+A”对比索拉非尼一线治疗晚期不可切除HCC疗效和安全性的全球多中心III期IMbrave150临床研究结果不断发布。数据显示，在15.6个月的中位随访后，“T+A”可降低死亡风险34%，中位OS达19.2个月，优于索拉非尼的13.4个月（HR=0.66，95%CI：0.52～0.85）；在中国亚组中，mOS更是高达24.0个月（索拉非尼组为11.4个月，HR=0.53，95%CI：0.35～0.80）。ORR与首次分析结果一致（30%），更多的患者实现了完全缓解（8%）。更新的数据再次证明了“T+A”一线治疗晚期HCC患者带来的持久生存获益。
免疫联合方案治疗晚期HCC综合价值评估
中山大学药学院医药经济研究所宣建伟教授谈到，如今，我国越来越重视药品的综合价值，从药物临床价值、患者价值和社会价值等方面对药物综合价值进行评估，涵盖药物的创新性、有效性、安全性、经济性、适宜性和可及性，确立药物的价值证据框架，指导药物合理定价以及临床合理用药，将成为未来的发展趋势。
临床价值是一切经济价值的基础，着重评估该医疗服务是否具有临床创新性，能否更好满足患者需求。“T+A”方案是全球首创的免疫联合抗血管疗法，实现了肝癌一线治疗的历史性突破，具有明确的创新性。IMbrave150研究在中国亚组人群中也展示了很好的有效性和安全性。“T+A”的临床价值在随机对照试验中毋庸置疑，其在真实世界人群的表现值得进一步探讨及期待。
患者价值指该医疗服务在改善临床症状时是否可以进一步提高患者生命质量。HCC患者受到多个症状困扰，根据SF-36量表（健康调查量表），HCC患者生活质量评分是健康人的一半，且随着疾病进展而变得更差。而有研究显示， “T+A”方案可较索拉非尼显著改善EORCT QLC-C30量表评分，具有明确的患者价值。
社会价值则评估该医疗服务对社会带来的创新价值，包括对疾病的预防、根治和对社会生产力的提高等。“T+A”突破肝癌困境，降低患者死亡风险42%，助力患者及家属回归社会，减少社会生产力损失。
小结
肝细胞癌的系统治疗经历了最初的细胞毒性药物、小分子抑制剂、免疫检查点抑制剂单药治疗到现在的联合免疫方案，肿瘤治疗的模式发生重大改变。“T+A”联合治疗方案的到来，开启了晚期HCC免疫联合治疗新时代。而随着“T+A”在国内的成功上市，也标志着我国肝癌正式踏上免疫治疗新征程。
与此同时，我国作为肝癌大国，患者承受着身体、心理和经济的多重压力。“T+A”方案在IMbrave150研究中的中国亚组人群取得了比总体人群更好的结果，为国人带来希望，也获得了CDE（药物评审中心）的认可，使阿替利珠单抗进入了绿色评审通道。在药物的综合价值评定方面，目前药物的社会价值如何定量化、货币化以纳入经济学评价中仍无既定规则，尚需进一步探索。整体而言，“T+A”方案表现出的综合获益受到高度赞扬，期待其能进一步完善价值医疗的多维度证据，以期为患者、社会、国家带来更多获益。
（来源：《国际肝病》编辑部）
