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编者按
钇90微球经过近六十年的发展完善，已经成为肝癌局部治疗的重要手段，部分不可手术的肝癌患者能够从这类治疗中获得稳定的疾病控制乃至手术转化。先人有云：谋定而后动，知止而有得。这句话同样适用于钇90微球治疗的临床实践，因其治疗前后的剂量评估与提高疗效、降低毒副反应息息相关，临床医生应如何掌握合理的钇90微球剂量评估方法？已仙逝的我国肝胆外科泰斗刘允怡院士首创的分区模型已成为国际上最为普遍应用的临床评估工具。《国际肝病》特邀清华大学附属北京清华长庚医院肝胆介入科张琳教授评述如下。
钇90微球技术
肝癌综合治疗发展的重要里程碑
早期在1967年，Ariel等人首先报道在临床研究中使用陶瓷制的钇90微球治疗不可切除肝癌，尽管可以有效控制肝癌生长，但不能防止钇90 进入血液而循环，造成较明显的骨髓抑制作用[1]。上世纪80年代以后，钇90树脂微球、钇90玻璃微球相继进入临床实践[2-3]。已仙逝的我国肝胆外科泰斗刘允怡院士在肝癌和肝移植领域做出了许多卓越的贡献，除了在国际上首先提出以“肝段为本”的肝切除方法等以外，刘允怡院士在国内外率先将钇90树脂微球应用于晚期肝癌治疗，2004年在全球首先报道观察到钇90树脂微球具有良好的治疗反应、可使部分患者实现手术转化[4]，并为钇90微球的临床优化进行了许多重要探索，包括钇90微球剂量精准评估的临床模型建立等。
近年来，随着选择性内放射治疗技术的快速发展，钇90微球技术作为局部微创治疗手段，已成为肝癌综合治疗的重要组成部分，并得到了NCCN、ESMO相关肝癌指南以及国内肝癌诊疗、转化治疗等指南共识的推荐。
刘允怡院士曾发表述评[5]，总结了钇90微球治疗肝癌所经历的6个重要发展里程碑：即从 ①肝癌不同治疗概念和②内放射治疗概念的建立，到③基础和临床研究到临床应用，找出④国际认可的姑息性治疗的不同适应证，发展到⑤从姑息性治疗到行根治性肝切除和肝移植，再发展到⑥使用非手术方法作为根治性治疗手段。
经典回顾
钇-90微球治疗的精准剂量评估以及钇-90辐射剂量的分区计算模型
早在1996年，刘允怡院士团队已首创报道了评估钇-90辐射剂量的分区计算模型[6]，该模型能够准确评估在肺、肿瘤和正常肝脏之间分配的钇90微球的治疗辐射剂量，并由此估计其吸收剂量。该计算方法的公式为：
肝脏接受的辐射总剂量＝A–B–C
-
A 为注射的钇90放射总量； -
B 为肝外流失量（是指钇90微球注射到肝动脉后，通过肝动脉分支到达胃肠或经胆道流失的量，可引起放射性胃肠溃疡或胆管损伤）； C 为进入肝脏后钇90微球通过肿瘤内的动静脉分流到达肺部的量（若分流情况严重，可引致放射性损伤）。
这项研究通过术中直接β射线探测来验证肿瘤和正常肝脏的剂量。使用锝-99m-标记的大颗粒聚集白蛋白（MAA）（其模拟后续治疗中使用的钇90微球），从γ闪烁扫描中获得分流到肺组织的活性百分比，以及肿瘤与正常组织的比值（T/N）。根据T/N以及CT扫描确定的质量，计算出肿瘤组织和非肿瘤肝脏组织将会接受的钇90辐射剂量。使用MIRD公式计算相应的辐射剂量。通过线性回归，估计的辐射剂量与在剖腹手术时使用校准的β探针直接测量的剂量相关。使用分区模型估计的肿瘤和正常肝脏的辐射剂量接近于直接测量的线性回归相关系数：肿瘤为0.862，正常肝脏为0.804（P＜0.001），显示了良好的一致性和相关性。
该分区模型能够准确地区分肿瘤和正常肝脏所接收的辐射剂量，而且其估算的剂量接近于实际接收（术中β射线探测）的剂量。这一模型能够较为简便地提前确定对肿瘤和正常肝脏的最佳剂量，以及所需的钇90微球处方活度。
该团队随后发表的另一项临床评价研究[7]，进一步验证了这一分区模型的临床价值。通过分区模型评估的辐射剂量可用于预测并发症率、肿瘤缓解率和生存期，与开放手术中使用β探针测得的实际辐射剂量相同。该分区模型可为钇90微球的选择性内放射治疗的安全性和可重复性操作提供了简便易行的剂量评估手段，而无需手术测量放射剂量。
专家点评
刘允怡院士团队首创的分区模型是目前国际上最为普遍应用的钇90剂量评估精准计算方法，对钇90技术的全球广泛推广具有举足轻重的作用。该模型相对简便、无创，与实际测量值高度一致，临床医生可充分结合SPECT/PET-CT、CT等检查进行钇-90辐射剂量评估，包括治疗前和治疗后的评估，才能使钇-90微球治疗达到有的放矢、安全高效的结果。
刘允怡院士在述评[5]中，也强调了治疗前剂量评估的重要性，这也是其团队基础和临床研究的重要内容。笔者认为，治疗前计算好足够、合理的辐射剂量，是减少不良反应、增加治疗效果的重要一环。只有做好钇-90微球的剂量评估，才能使其充分发挥肝癌治疗的“利器”作用。
一般情况下，肝脏肿瘤接受的吸收剂量应＞120 Gy，而非肿瘤肝实质吸收剂量越低越好，以防止放射性肝炎的发生。既往多数研究认为微球在整个肝脏中的分布是均匀的，可以采用不同的方法，例如基于患者的体表面积（BSA）及单室的MIRD模型，但这些方法颇为粗放，并未考虑肝脏、肺受到的辐射损伤的影响。
总之，钇90微球已经成为肝癌综合治疗的重要组成部分，获得国内外指南共识的推荐。如何在治疗前进行“谋定而后动”，准确计算钇90治疗前的处方活度，是提高疗效、降低毒副作用的重要环节。
刘允怡院士不仅在肝胆外科，在肝移植等领域都有突出的贡献，对钇90技术做出的巨大贡献，也让我们永远铭记。我们将会永远追随刘允怡院士的孜孜不倦、求知若渴的学术态度和创新的精神。未来，我们将肩负对该项技术不断的发展、优化的重任，以期更好的造福临床与广大的患者朋友。
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