编者按：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是肝癌的主要危险因素之一。尽管慢性炎症被认为是MAFLD相关肿瘤的根本原因，但肿瘤发生的确切机制仍不清楚。近日，最新一期的JOH杂志（VOLUME 75, ISSUE 3, P623-633, SEPTEMBER 01, 2021）刊发了美国杜克大学医学院Anna Mae Diehl教授（通讯作者）的一项研究，该研究指出ESRP2-NF2-YAP/TAZ轴炎症的异常表达促进慢性损伤及肝脏的癌变，ESRP2低表达和NF2 mRNA的高表达均提示肝癌患者的预后不良。
MAFLD相关肝癌的发病率和患病率正逐年增高[1]。MAFLD可增加所有4种原发性肝癌的风险，包括肝细胞癌（HCC），肝内和肝外胆管癌（CCA）以及混合型肝癌（HCC-CCA）[1-3]。与大多数主要通过肝硬化增加肝癌风险的慢性肝病不同，MAFLD相关肝癌常常并不伴有肝硬化[4]。
MAFLD与肥胖和代谢综合征（MetS）密切相关[5]。一般认为，慢性炎症是MAFLD患者肝脏癌症的关键驱动因素，慢性炎症状态通常会导致恶性肿瘤[6]，也会加剧其他肝脏疾病中肝癌的演变[7]。在MAFLD中，慢性炎症导致脂肪毒性和氧化应激，从而导致不可修复的DNA损伤和恶性转化[7]。现已证实，肝细胞是肥胖相关脂肪毒性的靶点，但是，鉴于MAFLD肝脏中的导管细胞不会积累过多的脂质，所以很难解释为什么MAFLD也会增加CCA的风险[8]。CCA与MAFLD相关的事实表明，MAFLD肝脏中的慢性炎症也可能破坏正常的再生反应发生。
再来看肝细胞和胆管细胞的再生，它们主要取决于控制肝脏生长因素的适当调节。既往研究表明，神经纤维瘤病-2（NF2）是肝再生的关键负调节因子[9-11]；相反，Yes相关蛋白（YAP）及其伙伴TAZ是肝脏生长的关键正调节因子[12]。重要的是，NF2和Yap/TAZ相互作用控制肝脏生长[10]，同时，YAP/TAZ可诱导NF2抑制其自身的表达[13]。综上所述，这些研究表明，NF2功能对于调节肝细胞和导管细胞的YAP/TAZ的表达至关重要。反过来，因为已有研究表明持续激活YAP可促进肝细胞和胆管细胞肿瘤的形成[12,14]，也提示NF2相关机制在肝癌生成过程中的重要性。
关于NF2在肝细胞中的作用，目前已知的是它的活性受上皮剪接调节蛋白-2（ESRP2）的严格调控，后者为一种上皮细胞特异性RNA剪接因子，在肝脏发育结束时在肝细胞中诱导形成[15]。ESRP2可将外显子16剪接成NF2 mRNA，这种成熟的NF2剪接变体继而编码出一种功能增强的蛋白质，从而对YAP/TAZ的活性进行抑制[16]。在小鼠动物模型中，正常肝细胞中YAP/TAZ的持续激活可导致肝细胞增殖和逐渐去分化为未成熟肝细胞、导管细胞和肝母细胞，并最终导致类似于人类混合HCC-CCA的肝癌[17]。此外，Esrp2基因敲除小鼠的肝细胞比正常肝细胞更不成熟、更易增殖，证明ESRP2在抑制成人肝脏YAP/TAZ活性方面具有重要作用[16,18]。Diehl教授团队也通过研究证明，ESRP2的肝细胞表达受到TNF-α和IL-1β促炎细胞因子的抑制[18]，而这些促炎细胞因子增加肥胖并促进MetS和MAFLD[19]。
为了进一步明确肥胖导致的促炎环境是否会促进Esrp2的抑制、NF2功能的降低和/或肝脏YAP/TAZ活性的增加，Diehl教授团队通过MAFLD小鼠模型、MAFLD患者的病理组织、人类肝癌登记数据和肝癌细胞系进一步展开了研究[20]。
图1.ESRP2-NF2-YAP/TAZ轴炎症相关失调促进肝癌生成机制
结果证实，ESRP2-NF2-YAP/TAZ轴的炎症相关失调促进了肝癌形成。该项研究表明，MAFLD的慢性炎症抑制了肝细胞内ESRP2的表达，ESRP2是一种激活NF2的成人RNA剪接因子，可导致下游YAP/TAZ的活性增加，并促进慢性损伤肝细胞和胆管细胞的癌变（见图1）。
总之，该项研究报告了一种新的肝癌形成机制，即慢性炎症导致YAP/TAZ活性的持续激活；这产生了一种慢性致癌的“选择压力”，有利于突变的肝细胞继续存活。
（来源：《国际肝病》编辑部）
