各位专家同道好，本期CHESS月评（第四十六期）将分享上月PubMed发表的门静脉高压诊疗领域5篇文献（诊断监测3篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科马雄教授、树兰（杭州）医院肝胆胰外科李建辉教授、中国医科大学附属第一医院放射科刘屹教授和树兰（杭州）医院放射科曹国洪教授。
Allaire M, Rudler M, Thabut D. Portal hypertension and hepatocellular carcinoma: des liaisons dangereuses …. Liver Int. 2021
门静脉高压（PH）和肝细胞癌（HCC）是肝硬化的主要合并症，对肝硬化患者的发病率和死亡率有重要影响。近日，来自法国的Allaire M等人发表了相关的综述文章，阐述了血管生成和炎症在PH和HCC发病机制中的作用，以及当PH和HCC在同一患者中共存时，制订合适治疗方案的挑战。
研究检索PubMed数据库中截至2021年3月的英文文献进行综述。结果显示，PH继发于肝内血管阻力的增加、门体侧支血管的开放和与血管内皮生长因子（VEGF）相关的新血管的形成。新近研究显示，细菌易位介导的炎症也是PH的主要因素。值得关注的是，VEGF和慢性炎症也有助于HCC的发生。由于患者PH和HCC常共存，因此导致PH及其相关并发症的管理以及HCC治疗显得更加复杂。事实上，PH相关的并发症，如大量腹水，可能会阻碍HCC的治疗，HCC的存在也与PH相关的急性静脉曲张出血患者的预后不良独立相关。由于各自的作用机制，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗晚期HCC可能会影响PH水平及其相关并发症。但迄今为止尚无完整的真实世界数据。因此，恰当评估和治疗PH仍然是改善HCC患者预后的主要问题。
（引自发表文章）
简评丨李建辉
树兰（杭州）医院肝胆胰外科
PH和HCC是肝硬化的主要合并症，合并有PH的HCC患者，其临床治疗相对复杂，PH的存在影响HCC患者的手术切除率和临床预后。如何恰当地评估和个体化治疗该类患者，是首要解决的问题，该综述阐述了PH和HCC之间的相互作用、血管生成和炎症在HCC合并PH发病机制中的作用，并讨论阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合应用对PH的潜在作用。
肝内血管阻力增加、门体侧支循环开放和新生血管形成，与血管内皮生长因子（VEGF）有关，肠道菌群异位介导的肝脏炎症也被认为是PH的重要原因。在HCC的患者中，VEGF的高表达可促进肿瘤新生血管形成，进一步促进肿瘤的发生发展，肿瘤微环境中的炎性因子、生长因子及趋化因子等介导的慢性炎症反应也可促进HCC的发生和发展。同时该文探讨了HCC和PH之间的关系，在HCC中，肿瘤内动静脉分流和肝脏结构的改变会增加肝脏门静脉压力，肿瘤也可侵犯门静脉及其分支血管，导致PH。临床显著性门静脉高压（CSPH）可作为HCC发生和手术切除预后的预测因素。
在治疗上，HCC的存在限制了PH的治疗选择，通常认为HCC是TIPS的禁忌证之一，但在必要时仍需考虑使用TIPS，以提高生存率，并可作为肝移植前的桥接治疗。治疗HCC的靶向药索拉非尼对PH有潜在的缓解治疗作用。而仑伐替尼却可以促进PH的发展，可能是与其对成纤维细胞生长因子受体靶向作用有关。贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子的药物，阿替利珠单抗是免疫检查点抑制剂，二者在理论上可以减缓PH的进展，但在临床治疗中却观察到二者联用引起的PH相关的并发症增多，有加快PH进展的作用。但贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合使用对PH的影响有待进一步研究。
本文很好地阐述了PH和HCC二者之间治疗的相互作用，并通过血管生成和慢性炎症将两者联系在一起，认为肝硬化患者合并PH与HCC预后较差有关，这有助于更好地理解PH和HCC在发生发展及治疗上的相互影响。
John BV, Khakoo NS, Schwartz KB, et al. Ursodeoxycholic Acid Response Is Associated With Reduced Mortality in Primary Biliary Cholangitis With Compensated Cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2021
既往的熊去氧胆酸（UDCA）治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的临床获益研究中，肝硬化患者和男性患者的研究代表性不足。近日，来自美国的John BV等人探讨了PBC肝硬化患者中UDCA应答与肝脏相关死亡或移植、肝功能失代偿和HCC间的关联。相关内容发表在The American Journal of Gastroenterology杂志上。
该研究回顾性纳入了501名代偿期PBC肝硬化的退伍军人（主要是男性）受试者，包括了287名UDCA应答者[1692.8 患者年（PY）随访]和214名部分应答者（838.9 PY随访）。采用Cox比例风险模型和竞争风险模型评估UDCA应答与全因和肝脏相关死亡或移植、肝功能失代偿及HCC之间的关系的关系。
结果显示，与部分应答者相比UDCA应答者的肝失代偿率（每百人-年3.8 vs. 7.9，P<0.0001）和肝脏相关死亡或移植率（每百人-年3.7 vs. 6.2，P<0.0001）的未调整率较低。UDCA 应答与较低的肝失代偿风险[亚风险比（sHR）0.54，95%置信区间（CI）0.31～0.95，P=0.03]、全因死亡或移植死亡（调整后的风险比0.49，95%CI：0.33～0.72，P=0.0002）和肝脏相关死亡或移植（sHR 0.40，95%CI：0.24～0.67，P=0.0004）相关；但与HCC无关（sHR 0.39，95%CI：0.60～2.53，P=0.32）。在敏感性分析中，门静脉高压的存在与高UDCA相关效应有关。
因此，在以男性为主的肝硬化患者队列中，UDCA应答与失代偿、全因和肝脏相关死亡或移植的减少相关，且门静脉高压患者的获益最大。
（引自发表文章）
简评丨马雄
上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科
PBC是一种针对小叶间胆管发生自身免疫反应的慢性进展性疾病，以碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）水平升高、血清抗线粒体抗体（AMA）阳性、高免疫球蛋白M血症为特征，肝组织学表现为慢性非化脓性破坏性小胆管炎，可进展至肝硬化阶段。
由于本病女性易患，故而以往报道的大型PBC研究队列也主要是以女性患者为主，且认为性别因素与治疗应答或无肝移植生存率并非独立相关（Angela C, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019）。目前指南推荐的标准治疗为每日口服UDCA 13～15 mg/kg。虽然UDCA可以改善PBC患者血清学生化指标，减缓疾病进程并提高远期生存率，但患者的基线肝纤维化或肝硬化程度也是预测熊去氧胆酸治疗应答不佳的风险因素（Marco C, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018）。
因此，本文的研究者利用美国退伍军人数据库队列（以男性人群为主）筛选出代偿期PBC肝硬化患者（总共501例，男性患者390例，占78%），进一步分析了UDCA应答情况与远期预后（肝硬化失代偿、肝脏相关的死亡、肝细胞癌、肝移植等）之间的关系。该研究中肝硬化失代偿定义为出现静脉曲张破裂出血、腹水、肝性胸水、自发性细菌性腹膜炎或肝性脑病等并发症。
研究团队采用多伦多标准来定义UDCA应答，即启动UDCA治疗24个月后，患者血清ALP水平低于正常上限的1.67倍。该研究人群中287例归为UDCA应答组，214例为UDCA部分应答。与部分应答组相比，UDCA应答组患者的未校准肝硬化失代偿率（3.8 vs 7.9每100人-年，P<0.0001）和肝脏相关死亡或移植率较低（3.7 vs 6.2每100人-年，P<0.0001）。
研究还发现UDCA应答组与较低的肝硬化失代偿风险、全因死亡或移植风险和肝脏相关死亡或移植相关，但两组之间发生肝细胞癌（HCC）的风险未见差异。这一结果提示我们临床工作中接诊PBC肝硬化阶段的患者，还是需要注意定期筛查HCC。
敏感性分析中，研究者将UDCA应答定义为更严格的启动治疗12个月时患者血清ALP和总胆红素水平恢复正常。此时UDCA应答组虽然与较低的肝硬化失代偿率相关，但与肝脏相关死亡或移植以及HCC不存在统计学意义。进一步分析提示，存在门静脉高压的亚组人群经UDCA治疗获得应答者的临床获益最高。
本研究在以男性为主的PBC肝硬化患者队列中观察到UDCA应答与肝硬化失代偿和全因死亡率或移植的显著降低相关，并且在门静脉高压患者中最为明显。熊去氧胆酸作为目前治疗PBC最主要的药物，肝硬化阶段的患者亦可获益。但早诊早治仍是PBC处理的关键所在，临床医师接诊肝功能异常者应考虑本病的可能。
Hartl L, Jachs M, Desbalmes C, et al. The differential activation of cardiovascular hormones across distinct stages of portal hypertension predicts clinical outcomes. Hepatol Int. 2021
在心血管激素中，肾素/血管紧张素/醛固酮（RAA）、脑型利钠肽（BNP）和精氨酸加压素（AVP）是门静脉高压（PH）患者维持全身循环稳态的关键调节因子。近日，Hartl L等评估了不同PH阶段肾素、BNP和AVP的活性，以及这些激素的活性与患者临床转归之间的相关性。相关内容发表在Hepatology International杂志上。
该研究纳入了2011年11月至2019年2月在维也纳综合医院接受肝静脉压力梯度（HVPG）测量的663名晚期慢性肝病（ACLD）患者，测定患者血浆中肾素、proBNP和和肽素（AVP生物标志物）水平。按Child-Pugh分级（A～C）、HVPG（6～9 mmHg、10～15 mmHg、≥16 mmHg）和代偿与失代偿ACLD进行分层。
结果显示，随着门静脉压力的增加，高动力状态表现为较高的心率［6～9 mmHg：中值71.0（IQR 18.0）bpm，10～15 mmHg：76.0（19.0）bpm，≥16 mmHg：80.0（22.0）bpm；P<0.001］，较低的平均动脉压［6～9 mmHg：103.0（13.5）mmHg，10～15 mmHg：101.0（19.5）mmHg，≥16 mmHg：99.0（21.0）mmHg；P=0.032］和较低的血清钠水平［6～9 mmHg：139.0（3.0）mmol/L，10～15 mmHg：138.0（4.0）mmol/L，≥16 mmHg：138.0（5.0）mmol/L；P<0.001］。
在不同HVPG水平（6～9 mmHg vs. 10～15 mmHg vs. ≥16 mmHg），血浆肾素［21.0（50.5）vs. 25.1（70.9）vs. 65.4（219.6） IU/mL；P<0.001］，proBNP［86.1（134.0） vs. 63.6（118.0），vs. 132.2（208.9）pg/mL；P=0.002］和copeptin［7.8（7.7）vs. 5.6（8.0） vs. 10.7（18.6）pmol/L；P=0.024］的中位水平随着PH的严重程度而增加。
肾素水平升高可独立预测首次肝脏失代偿［校正风险比（aHR）：1.69；95%CI：1.07～2.68；P=0.025］，代偿患者的死亡率（aHR：3.15；95%CI：1.70～5.84；P<0.001）和整体队列的死亡率（aHR：1.42；95%CI：1.01～2.01；P=0.046）。copeptin水平升高可预测失代偿患者的死亡率（aHR：5.77；95%CI：1.27～26.33；P=0.024）和整个队列的死亡率（aHR：3.29；95%CI：1.36～7.95；P=0.008）。而proBNP水平无法预测患者的临床结局。
因此，随着ACLD和PH的进展，心血管激素肾素、proBNP和AVP被激活。肾素活性是肝脏失代偿和死亡的危险因素，尤其是在代偿患者中。血浆copeptin水平的升高是死亡的危险因素，特别是在失代偿患者中。
（引自发表文章）
简评丨祁小龙团队
兰州大学第一医院门静脉高压研究所（中心）
本研究基于ACLD队列，观察了随着PH严重程度的增加，血液动力学的进行性变化。研究团队根据Child-Pugh分级和HVPG进行分层，评估了ACLD不同严重程度时心血管激素的活性。
肾素、proBNP和copeptin活性水平均随PH严重程度的增加而升高，提示PH相关的全身血流动力学改变导致心血管激素系统的激活。值得注意的是，HVPG 6～9 mmHg患者与10～15 mmHg患者之间这些激素活性的增加并不显著，这表明只有较大的PH差异对RAA、proBNP和AVP通路有显著影响。这与之前的研究结果一致，即血浆中肾素、proBNP和copeptin水平在伴有腹水或其他并发症的肝硬化患者中明显升高（Sansoe G, et al. Liver Int 2020）。在Child-Pugh不同分级中（A～C），肾素、proBNP和copeptin水平均升高，说明心血管激素活性与肝功能障碍程度密切相关。虽然射血分数或下腔静脉内径与门静脉高压的严重程度没有相关性，但未来的研究应探讨主要由门静脉高压引起的内脏/体循环变化如何影响肝硬化患者的心功能障碍。
本研究成功验证了心血管激素与PH的相关性，可以对ACLD患者发生失代偿事件风险以及死亡率进行评估。然而研究在以下方面仍存在不足：①缺少在所有患者中评估proBNP和copeptin，因此，不同结果分析的随访时间并不相同；②将心血管激素作为单一评估因素有局限性，仅可作为风险分层的额外工具，并不能代替HVPG检测；③ACLD患者并发腹水时在治疗过程中使用利尿剂，可能对实验结果（尤其是肾素水平）产生较大影响。
综上，门静脉高压的无创评估一直是该领域研究的热点及难点。通过血液中标志物的检测，评估门静脉高压的严重程度和风险分层，有望对肝硬化门静脉高压患者进行个性化的临床管理。
Chul-Min Lee, Seung Soo Lee, Won-Mook Choi, et al. An index based on deep learning-measured spleen volume on CT for the assessment of high-risk varix in B-viral compensated cirrhosis. Eur Radiol. 2021
深度学习算法可以在CT图像上自动测量肝脏和脾脏的体积。近日，来自韩国蔚山大学医学院的Chul-Min Lee等人建立了一个结合肝脾体积和临床因素的指标，以诊断乙型肝炎（乙肝）代偿期肝硬化患者中的高出血风险静脉曲张。
该研究回顾性纳入了419例乙肝肝硬化患者，这些患者分别于2007年至2008年（训练队列，n=239）和2009年至2010年（验证队列，n=180）接受内镜和CT检查。使用深度学习算法在CT图像上测量肝脏和脾脏体积。在训练队列中采用多因素逻辑回归分析建立了一个诊断经内窥镜确认的高出血风险静脉曲张的指标。按指标值对患者进行分层，评估了5年内累积的静脉曲张出血风险。
研究者根据训练队列的数据建立了脾脏体积与血小板比率的指标。在验证队列中，平衡临界指数值（>3.78）诊断高出血风险静脉曲张的敏感性为69.4%和特异性为78.5%，而高敏感性临界指数值（>1.63）能检测到所有高出血风险静脉曲张。该指数将所有患者分为低风险组（指数值≤1.63；n=118）、中等组（n=162）和高风险组（指数值>3.78；n=139）；静脉曲张出血5年累积发生率分别为0%、1.0%和12.0%（P<0.001）。
因此，通过基于深度学习算法的CT分析获得的脾脏体积与血小板比率可用于诊断高出血风险静脉曲张和评估患者静脉曲张出血的风险。
（引自发表文章）
简评丨刘屹
中国医科大学附属第一医院放射科
本研究目的在于评估CT在乙肝代偿期肝硬化患者中诊断高危静脉曲张的价值。以往研究结果显示，即使CT图像上没有明显的静脉曲张表现，也不能完全排除高危静脉曲张的风险。因此该研究采用基于CT图像的深度学习方法，利用常规实验室数据和肝脏、脾脏体积数据开发了一个预测高危静脉曲张的指数。
结果显示，脾体积/血小板指数（脾脏体积与血小板比率）对高危静脉曲张的检测效果良好，可以根据该指数对患者静脉曲张出血风险进行分层。更重要的是，利用基于CT图像的深度学习方法获得的脾脏体积与血小板比率，可以识别出静脉曲张出血的可能性非常低的肝硬化代偿期患者，以避免不必要的内镜检查。
该研究团队的思维方法给医学影像及其他辅助科室的临床及科研很大启示：精确诊断疾病固然非常重要，同时还要重视排除诊断，这可以为患者减少不必要的检查和支出。该研究的亮点在于通过深度学习算法实现了脾脏体积的全自动精确测量，这表明基于深度学习的自动CT脾脏体积测量可能在临床上适用，可以在常规CT评估中添加更多诊断信息，而无需占用放射科医生或临床医生额外的时间和精力。本研究结果局限于代偿期乙肝肝硬化患者，尚不能推广到其他病因导致的代偿期肝硬化。
Yang C, Liu J, Shi Q, et al. Effect of splenectomy on the outcomes in patients with cirrhosis receiving transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Gastroenterol Hepatol. 2021
行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的患者可能曾因血小板减少而行脾切除术。近日，来自我国华中科技大学的Yang C等人评估了术前脾切除术对TIPS手术及患者术后的影响。相关内容发表在Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志上。
该研究对284名接受TIPS的肝硬化患者行纵向分析。74名患者曾有脾切除史（脾切除组），210名患者没有（非脾切除组），患者中位随访16.2个月。采用Cox比例风险模型评估脾切除术与TIPS术后患者预后之间的关系。主要观察结局指标为分流功能障碍，次要结局包括全因死亡率、出血或腹水的复发以及明显的肝性脑病（OHE）。
结果显示，脾切除组患者术后分流通畅率明显降低（1年85.5% vs 95.6%，2年75.2% vs 86.5%；调整后HR 2.53；95%CI：1.21～5.12；P=0.01），OHE风险更高（调整后HR 1.82；95%CI：1.03～3.54；P=0.04）。两组患者间死亡风险（调整后HR 0.87；95%CI：0.41～1.87；P=0.73）和复发性出血或腹水（调整后HR 1.17；95%CI：0.53～2.35；P=0.77）差异没有统计学意义。多因素分析证实脾切除术史和内镜治疗是患者分流功能障碍的独立预测因素。此外，TIPS术前脾切除术使门静脉穿刺复杂化，增加了TIPS手术的难度。
因此，对于接受TIPS手术的肝硬化患者，患者既往行脾切除术可使TIPS手术复杂化，增加了TIPS术后分流功能障碍和OHE风险，但与患者死亡率和复发性出血或腹水的发生无显著相关性。
（引自发表文章）
简评丨曹国洪
树兰（杭州）医院放射科
TIPS已成为降低门静脉压力及治疗门静脉高压并发症的有效策略。为控制静脉曲张出血，可同时进行断流术或内镜下套扎术。脾切除是一种传统处理方式，但一部分脾切除患者仍会出现反复消化道出血或腹水，需要进一步TIPS治疗。脾切除术在缓解门静脉高压的同时会引起一系列的血流动力学改变，包括门静脉血流减少和门静脉收缩，此外，血小板计数升高会增加血栓形成的风险，从而使TIPS手术复杂化，可能会影响支架的通畅及患者的预后。本研究评价了在TIPS术前行脾切除术对TIPS手术及术后疗效的影响。
本研究纳入了284名患者，脾切除术组74例（26.0%），非脾切除术组210例，中位随访时间分别为15.9和17.6个月。从两组的对比看，TIPS术前行脾切除术使TIPS变得复杂，导致血流动力学改变和高凝状态：①脾切除术可预防静脉曲张破裂出血和腹水，其机制可能是降低了门静脉压力、提高血小板计数和消除危险的侧支循环；②脾切除术组门静脉内径明显缩小（门静脉血流量减少，门静脉直径缩小和血流速度降低），易发生门静脉血栓形成（血小板升高和活化，增加了分流道血栓形成的风险）和门静脉海绵样变；③门静脉系统中预先存在的血栓影响了门静脉血流动力学，增加了支架狭窄的风险；④在介入技术方面，脾切除术组TIPS手术时间明显延长，需要附加技术辅助门静脉穿刺的患者明显高于对照组，术后感染率较高；⑤当脾血流消失时，通过TIPS分流道的含氨和其他肠源性神经毒素的血液浓度可能更高（脾脏血流有稀释作用）。
本研究发现脾切除术患者TIPS后分流功能障碍发生率显著升高，且在Cox回归模型和竞争风险模型中均证实脾切除术是影响预后的危险因素；有脾切除术史的患者，TIPS后需要考虑抗凝治疗；与非脾切除术组相比，脾切除术组的累计分流通畅率显著降低；两组死亡率和复发性出血或腹水的发生无显著相关；有脾切除术史的患者在TIPS治疗前应仔细评估、术后抗凝治疗和加强随访，这有助于降低分流道失功能和肝性脑病的风险。
同时，本研究在设计方面存在以下不足：①未提供术中门静脉压力检测；②部分有脾切除术病史的门静脉完全闭塞或广泛CTPV不能接受TIPS的患者被排除在外；③脾切除术与TIPS术的间隔时间对TIPS术后结局的影响有待进一步研究。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
