药物性肝损伤患者的临床特征及预后相关危险因素分析- 大数跨境

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药物性肝损伤患者的临床特征及预后相关危险因素分析

国际肝病

2024-04-12

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文章来源

魏倩, 李蕾, 曾晓清, 阿比丹·拜合提亚尔, 殷杰, 高虹, 郭津生. 药物性肝损伤患者的临床特征及预后相关危险因素分析 [J] . 中华肝脏病杂志, 2024, 32(3) : 214-221. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240201-00072.

摘要

目的

旨在探讨近年引起药物性肝损伤(DILI)的药物和临床特征，识别药物性肝功能衰竭和慢性DILI的危险因素，以便于早期识别和更好地管理。

方法

对2018年1月至2020年12月期间诊断为DILI并随访至少6个月的224例患者进行回顾性调查和分析。采用单因素和多因素logistic回归分析识别药物性肝功能衰竭和慢性DILI的危险因素。

结果

中药（占62.5%）包括草药（占中药的84.3%）和一些中成药是研究中发现引起DILI的主要原因。胆汁淤积型与严重和慢性DILI更相关。已存在胆囊疾病、初始总胆红素、初始凝血酶原时间、初始抗核抗体滴度是药物性肝功能衰竭的独立危险因素。碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸转氨酶（ALT）从峰值下降到峰值的50%的时间间隔(T0.5ALP和T0.5ALT)延长为慢性DILI的独立危险因素（受试者操作特征曲线下面积=0.787，95%置信区间：0.697～0.878，P<0.001），临界值分别为12.5 d和9.5 d。

结论

中药是导致DILI的主要原因，发生严重DILI的风险与已存在胆囊疾病、初始总胆红素、凝血酶原时间和抗核抗体相关。T0.5ALP和T0.5ALT可作为预测慢性DILI的指标。

药物性肝损伤（DILI）是指不同药物和/或代谢物引起的不同程度和类型的肝脏损伤。DILI是一种常见的药物不良反应，具有广泛的临床表现。当病情严重时，可导致急性肝功能衰竭（ALF）甚至死亡。一些病例恢复时间延长可能会增加住院时间，并影响对现有疾病的治疗。数以千计的药物和化学品，包括处方药和非处方药、草药产品、营养补充剂、金属和毒素，已被发现具有潜在的肝毒性^[1]，其致病成分和对患者的影响也随着社会、医学和人类认知的发展而多样化。最近的一项多中心回顾性研究报告，中国DILI的年平均发病率约为23.8/10万，中草药、膳食补充剂和抗结核药物是引起DILI主要药物^[2]。大多数DILI患者在停用致病药物和使用肝脏保护药物治疗后临床症状和肝功能生物化学指标很快改善，但部分患者可能进展为药物性肝衰竭（DILF）。此外，少数急性DILI患者（约3.4%～18.9%）可发展为慢性肝损伤（即慢性化)^[3]。这些患者的组织学检查结果显示为胆管消失的病理表现，包括胆管消失综合征，以及肝硬化。DILI一直是肝病领域的研究热点。新药的出现继续带来临床问题和挑战。本研究分析DILI的临床特征和致病药物。特别是分析了DILF和慢性DILI的危险因素，为DILI的临床预测和治疗提供参考。

资料与方法

1．研究人群：

本研究获得了复旦大学附属中山医院伦理委员会的批准（批文号：B2021-402）。回顾性分析了2018年1月至2020年12月在中山医院住院的224例DILI诊断患者资料。所有患者均被随访6个月或至死亡。Roussel Uclaf因果关系评估方法（RUCAM）评分≥6为纳入标准。每个患者在进行RUCAM评分时考虑所有排除性病因^[3,4,5]。排除标准：（1）急性病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎引起的肝损伤；单纯疱疹病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)感染；以及酒精性肝病、自身免疫性肝病、Wilson病，胆管阻塞，相关诊断标准参照现有临床实践指南。（2）并发恶性肝肿瘤和肝硬化；（3）临床资料不完整，如用药史不明、用药前肝生物化学检查结果不明确；（4）用药前肝生物化学检查结果异常。

2．数据收集：

记录患者的临床资料，包括：（1）患者的基本信息：性别、年龄、共病；（2）临床表现：初始症状及潜伏期（指怀疑用药开始至首次发现肝功能异常的时间间隔）；（3）引起DILI的药物类型和名称，包括中草药和相应的中成药成分；（4）实验室检查：反映肝细胞损伤程度的天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT）、反映肝功能的总胆红素（TBil）、白蛋白（Alb）、凝血酶原时间（PT）和反映肝合成功能的国际标准化比值（INR）、胆汁淤积的标志物γ-谷氨酰转移酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）。上述指标的初始值和峰值，以及TBil、ALT、AST、ALP、GGT从峰值下降到峰值的50%(T0.5TBil, T0.5ALT, T0.5AST, T0.5ALP, T0.5GGT)之间的时间间隔。（5）影响RUCAM评分的组分包括急性甲、乙、丙、戊型肝炎病毒、EBV和CMV感染标志物；（6）用于排除自身免疫性肝病的血清学检查如免疫球蛋白（Ig）G和IgM，诊断性自身抗体如抗线粒体抗体M2(anti-mitochondrial antibody，AMA-M2)、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)、抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody，ASMA)、肝细胞质1(LC1)和肝肾微粒体1(LKM1)抗体;血清学铜蓝蛋白检查以排除Wilson病；（7）辅助检查：包括腹部超声、X线计算机断层摄影术（CT）、磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholan- giopancreatography，MRCP）；（8）治疗：包括是否停止使用致病药物，使用肝脏保护药物和糖皮质激素；（9）预后：所有患者从诊断为DILI开始随访至少6个月或提前死亡。

3．DILI的诊断和病因判断:

DILI的诊断和病因判断基于RUCAM量表^[3,4,5]。根据该量表，药物与肝损伤之间的因果关系可分为5个水平：（1）极有可能，≥9分；（2）很可能，6～8分；（3）可能，3～5分；（4）不太可能，1～2分；（5）排除，≤0分。本研究纳入RUCAM评分为≥6分的患者。

4．DILI的分型:

根据国际医学组织理事会制定的DILI判断标准^[3,4,5]，DILI临床分类采用R值{R=[ALT测量值/ALT正常值上限（ULN）]/（ALP测量值/ALP ULN）}，分为：（1）肝细胞型、ALT≥3×ULN、R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2×ULN、R≤2；（3)混合型：ALT≥3×ULN、ALP≥2×ULN、2<R<5。分析不同致病药对DILI临床特征的差异。不能按照R值分型的肝功能生物化学检查轻度异常患者未纳入本研究。

5．DILI的严重程度判断及分组:

根据最近DILI的诊断和治疗指南定义^[3,4,5]：（1）0级（无肝损伤）：患者接触致病药物，但无肝损伤；（2）1级(轻度肝损伤)：血清ALT和/或ALP可恢复性升高，TBil<2.5×ULN，INR<1.5；（3）2级(中度肝损伤)：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5×ULN或INR≥1.5；（4）3级(严重肝损伤)：严重临床疾病有明显黄疸和致残症状，血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5×ULN，包括或不伴INR≥1.5；（5）4级(ALF)：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10×ULN或TBil每天增加≥17.1μmol/L，INR≥2.0或凝血酶原活性(PTA）<40%，或出现其他器官功能失代偿，如脑(脑病)或肾(肝肾综合征)；（6）5级(致命)：因DILI而肝移植或死亡。随访期间，随访过程中≤3级的患者为非DILF组，进展到≥4级的患者为DILF组。

6．DILI的慢性化及分组:

根据临床指南，慢性DILI定义为发病6个月内肝生物化学指标未恢复正常和/或出现腹水、肝性脑病、门静脉高压等临床症状^[4]。根据随访6个月内DILI患者的肝酶、胆红素或症状是否恢复正常，将DILI患者分为恢复组和慢性组。

7．不同类别致病药物的临床分类评价:

根据病因类别，分为中药(TCM)和保健产品(CM)组、西药(WM)组和联合用中药和西药(CM+WM)组。比较不同种类DILI的临床表现和分类。

8．统计学方法:

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，连续型变量以中位数及四分位间距表示，正态分布的连续型变量组间比较行t检验，非正态分布的连续型变量组间比较采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis秩和检验。分类型变量以例数和百分率表示，组间比较采用χ²检验。以P<0.05为差异有统计学意义。研究DILF及慢性DILI相关危险因素时，将单因素分析中P<0.05的自变量纳入多因素logistic线性回归模型中，确定相关独立危险因素，基于独立危险因素分析结果进一步绘制受试者操作特征(ROC)曲线评估该模型临床预测价值。

结果

1．一般资料：

共检索了795例住院诊断为DILI的患者，其中RUCAM评分≥3分的患者781例。经排除标准进一步选择后，最终将224例DILI患者纳入分析。224例DILI患者的人口统计学特征、临床和实验室特征见表1。其中，女性133例(59.4%)，男性91例(40.6%)。患者年龄为21～87岁，当年龄以10年间隔从20～89岁分为7组，大多数患者分布在50～69岁(52.2%)。潜伏期定义为开始用药到第一次发现肝功能异常的时间间隔。大部分DILI患者(173例，77.2%)的潜伏期为5～90 d。最常见的症状为胃肠道症状(如腹部不适、厌食、恶心、呕吐，132例，58.9%）、黄疸(109例，48.7%)、尿色深黄(98例，43.8%)、头晕/疲劳(82例，36.6%）。常见的共病为胆囊疾病(89例，39.7%)、脂肪肝(64例，28.6%)、高血压(63例，28.1%)和恶性肿瘤(49例，21.9%)。在DILI的临床分型中，肝细胞型183例(81.7%)，23例(10.3%)为胆汁淤积型，18例(8%)为混合型。

2．致病药物：

224例DILI病例病因的详细分布情况见图1，由中药引起的140例（占62.5%）。除中药外，最常见的致病药物是抗肿瘤药物（24例，10.71%），包括传统化学治疗药物（如培美曲塞、奥沙利铂和顺铂）、靶向药物（如吉非替尼、埃克替尼、阿昔替尼、克唑替尼）、免疫调节剂（如纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗和伊匹单抗）和内分泌治疗药物（如氟他胺）。140例(62.5%)中药引起的肝损伤中，118例由中草药所致(占84.3%)，22例由中成药引起。54例不知中药成分，2例不知中成药名称。根据中国Hepatox网站（www.hepatox.org）上记录的有肝毒性的中药成分，前9种中药的具体成分见表2^{[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]}。中成药中癃闭舒胶囊(2例)、补肺活血胶囊(2例)等含补骨脂成分。

3．DILI严重程度的危险因素分析:

在本研究的224例DILI患者中，有158例严重程度分级≤3级纳入非DILF组，66例分级≥4级纳入DILF组（包括58例4级和8例5级的患者）。单因素分析结果显示，DILF和非DILF组在临床分类有显著差异，共病的胆囊病变（包括胆囊结石、胆囊息肉、胆囊腺肌症和胆囊胆固醇结晶），致病药物的类别，初始ANA的滴度，初始肝生物化学指标水平（TBil，ALT，AST，ALP，GGT和PT）与DILF的发生风险相关。CM组的DILF发生率高于WM组及CM组与WM联合组。胆汁淤积型肝损伤的DILF患者多于肝细胞型和混合型患者，ANA阳性患者多于阴性患者。然而，DILF组与非DILF组在年龄、性别、潜伏期、以及高血压、糖尿病、冠心病、脂肪肝、慢性乙型肝炎、恶性肿瘤等共病等方面差异均无统计学意义。

对单因素分析中P<0.05的变量进行多因素logistic回归分析。已存在的胆囊疾病、初始TBil、初始PT和初始ANA滴度是DILF的独立危险因素，见表3。

4．慢性DILI的危险因素分析:

在本研究纳入的224例患者中，180例康复（恢复组），26例慢性化（慢性组），11例死亡，7例失访。采用单因素分析方法分析慢性DILI的危险因素。结果显示，年龄、临床类型、T0.5ALT, T0.5AST, T0.5ALP、初始ALT、初始AST在恢复组与慢性组之间的差异有统计学意义（P<0.05）。胆汁淤积型患者比肝细胞型患者更容易发生慢性病变（P<0.001）。两组在性别、共病、临床症状、ANA滴度、致病药物类别和治疗药物（包括糖皮质激素）方面差异均无统计学意义。单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素逻辑回归模型。结果显示临床分型为T0.5ALP，T0.5ALT是慢性DILI的独立危险因素（表4）。ROC曲线结果显示，联合预测模型的曲线下面积(AUC)、敏感性和特异性均优于单因素预测模型(图2，表5)。联合预测模型的AUC为0.787（95%CI：0.697～0.878，P<0.001），而T0.5ALP的AUC为0.718（95%CI：0.615～0.821，P<0.001），临界值为12.5 d。T0.5ALT的AUC为0.642（95%CI：0.522～0.762，P＝0.019），临界值为9.5 d。

讨论

近年来，DILI的发病率逐渐上升，这可能与大量新药的临床应用、临床诊断率的提高、以及中草药和保健产品的使用量的增加有关^[17,18]。大多数DILI患者在停药后恢复，但也有一些患者可进展为DILF、慢性化、甚至死亡。对发生DILF和慢性化对高危患者应及时预防和治疗。

本研究结果显示中药是引起DILI的主要致病药物，其中大部分是草药引起的肝损伤。中草药在世界各地被用作预防和治疗疾病或促进健康的辅助治疗。在过去，一些人误认为中药都是安全的。然而，国内外研究均报道中草药、中草药膳食产品是导致DILI发生的主要原因。在本研究中，中药占DILI致病药物的62.5%。其中84.3%为草药引起的肝损伤。DILI患者常见的中草药成分为何首乌、半夏、补骨脂、大黄、柴胡、薄荷、土三七、泽泻、葛根，在中药文献中已报道可引起肝毒性。中药常见的有毒成分包括生物碱、糖苷、二萜和内酯、蒽醌类、有毒蛋白质和重金属。建议有危险因素的患者应谨慎使用上述中药成分，并密切监测肝功能。

与西药类似，中药引起的DILI大多是异质性的。其发生可能与用药剂量、治疗过程、个体遗传背景等易感因素有关。中药的组成和配方比较复杂，并伴有已知和未知的不良反应。涉及的主要机制可能为直接毒性、过敏反应、对药物的加工不当、长期服用、超出推荐剂量和偏方有关，需要进行毒理学分析，明确中药引起肝损伤的毒性成分和相容性，以提供临床参考和控制策略。

值得注意的是，6例DILI是由土三七引起，已有较多报道显示土三七可诱发肝小静脉阻塞综合征并伴有严重的肝损伤^[5,19]。其毒性成分已被鉴定为羟基双稠吡咯啶生物碱。土三七与三七有本质区别，在民间应加强宣传，提高认识，减少误服。

半夏是天南星科植物的的干燥块茎，目前关于半夏引起肝损伤的报道较少。半夏主要用于治疗人体消化系统、内分泌系统、心血管系统、化疗后呕吐的治疗。例如半夏泻心汤作为人体消化系统疾病治疗的代表方剂，研究表明其对于包括功能性消化不良、各类型慢性胃炎都具有显著的临床疗效，其药理机制涉及调节胃肠运动功能、抗幽门螺杆菌活性、免疫调节、保护胃黏膜^[20]。此外，包括半夏厚朴汤、半夏枯草汤、半夏泻心汤在内的方剂已广泛应用于临床上肝炎和早期肝硬化的治疗^[21]。然而，也有报道称半夏可能引起肝毒性。59.6 g/kg半夏预处理实验动物可显著提高血清ALT和AST水平^[22]。有报道低剂量半夏轻微减轻对乙酰氨基酚引起的肝损伤，而高剂量半夏反而会加重肝损伤^[23]；另有研究报道单次给予半夏水提取物可诱导小鼠肝毒性损伤，且呈时间和剂量依赖性^[24]。半夏能显著抑制大鼠细胞色素P450同工酶3A（CYP3A）的活性^[25]。CYP3A是肝脏中最丰富的P450酶，参与近40%～50%的药物的代谢。半夏引起的潜在肝毒性的作用机制有待进一步研究。

本研究中常见的DILI致病性西药是抗肿瘤药物、非甾体抗炎药和抗生素。据报道抗肿瘤药物是DILI的第二大原因，约占DILI的20%～25%^[26]。除了化疗药物经常导致肝损伤，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如吉非替尼、埃克替尼和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），在过去10年出现和越来越多使用，对治疗恶性肿瘤取得一定的疗效，但也可引起肝损伤并作为主要不良反应限制了药物的使用。据报道，18.5%的吉非替尼治疗的患者出现肝损伤^[27]。TKI诱导DILI的作用机制可能与降低药物代谢酶如CYP3A4的活性^[28]、内质网应激通路和凋亡相关基因异常表达有关^[29]。也有报道称，CYP2C19多态性引起的埃克替尼的活性代谢物可能导致肝细胞损伤^[30]。此外，类似于传统的化疗药物和免疫抑制剂（如皮质类固醇），TKIs可能导致HBV的再激活。

同样，近年来，ICIs（如纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗）在肿瘤治疗方面取得了突破。它的3个主要靶点是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡因子-1（PD-1）及其配体（PD-L1）。ICIs可通过增强抗肿瘤免疫功能而引起免疫系统失衡，导致T淋巴细胞攻击体内的正常细胞，引起模拟一系列自身免疫性疾病的炎症状态，导致免疫相关不良事件（IRAEs）。IRAEs影响皮肤、胃肠道、内分泌器官、肺和肝脏^[31]。报道约10%的接受ICIs（如伊匹单抗）治疗的患者发生DILI。ICIs介导的DILI一般不太严重，但也可导致肝功能衰竭^[32]，典型发病时间为治疗开始后6～14周^[33]。临床研究显示，单药治疗的患者肝损伤发生率低于5%～10%，3/4级肝损伤患者的发生率约为1%～2%。据报道，当3 mg/kg伊匹单抗联合1 mg/kg纳武单抗治疗时，约20%～30%的患者观察到3/4级ALT增加，并且在CTLA-4和PD-1治疗的患者中肝毒性发生率显著增加。此外，最近的研究表明，非酒精性脂肪性肝病可能是PD-1抑制剂相关的DILI的潜在危险因素^[34]。停药意味着肿瘤失去了药物的控制和治疗，因此需要进一步的研究来帮助早期识别和制定最佳的防治策略。

Hy's规则已被用于预测药物诱导的严重肝损伤，这一规则指出，约10%的肝细胞型DILI伴黄疸患者可进展为DILF或死亡。但效能有限。本研究报道了66例住院患者(29.5%)患有DILF，已存在的胆囊疾病、初始TBil和初始PT是DILF的独立危险因素。

既往研究表明，胆囊病变与胰岛素抵抗和包括2型糖尿病、肥胖、NAFLD、动脉粥样硬化等疾病有关。胆囊病变可能在敏感个体诱发或加重胰岛素抵抗^[35]，改变胆汁酸代谢(胆汁酸可以激活特定的胆汁酸受体，如法尼醇X受体和TGR5受体，从而参与介导糖脂代谢)。有胆囊病变的患者在服用可能引起肝毒性的药物时应特别注意肝损伤的监测。

研究结果显示，初始TBil越高，DILF发生的风险就越高，这与之前的一些研究相同。此外，初始PT值的延长也是DILF的相关因素。TBil和PT反映了肝脏的排泄和合成功能。应注意上述指标在就诊时显著异常的患者。

本研究显示更多的胆汁淤积型DILI患者进展为慢性肝损伤。与Pang等^[36]报道相符。此外发现T0.5ALP和T0.5ALT为慢性DILI的独立危险因素，对慢性DILI可能有一定的预测值，临界值分别为12.5 d和9.5 d。在慢性DILI患者中，这两个参数的T0.5的增加可能与不同的原因有关，然而目前关于肝脏生物化学检查作为慢性DILI影响因素的研究较少，有必要更多研究来验证这些肝脏生物化学检测的变化趋势对慢性DILI的预测价值。

在使用临床处方药和非处方药时，应谨慎DILI的发生。中药是DILI最常见的病因。抗肿瘤药物已成为引起DILI的第二大原因。TKIs和ICIs均可引起DILI，影响原发疾病的治疗。已存在胆囊疾病、临床分型、初始TBil、初始PT和初始ANA滴度是DILF的独立危险因素。T0.5ALP(12.5 d)和T0.5ALT (9.5 d)是预测慢性化的独立危险因素，应密切监测患者，并提供预防和治疗策略。

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（来源：中华肝脏病杂志）

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