编者按：
我国肝癌疾病负担严重，2020年WHO全球癌症数据报告显示我国年新增原发性肝细胞癌（HCC）患者和年死亡患者接近全球总数的一半（分别为45.1%和47.0%），而其中肝硬化和未抗病毒治疗的慢性乙型肝炎是中国肝癌的主要病因。晚期肝癌系统治疗领域不断发展，靶向联合免疫治疗方案在中国人群的长期总生存（OS）已达24个月。而随着靶向联合免疫治疗的普及，在乙型肝炎或肝硬化背景的肝癌患者中，新疗法是否会受到挑战？本期《国际肝病》特邀中华医学会肝病学分会主任委员、北京大学第一医院徐小元教授，与您分享靶免治疗在肝病背景肝癌人群中的应用要点和专家体会。
识别消除慢性肝病进展危险因素，共建HCC二级预防诊疗理念
在预防和减少HCC的发生发展中，我们常说的预防体系分为一级预防和二级预防：HCC一级预防是围绕病毒性肝炎（乙肝、丙肝）、酒精性肝损伤、脂肪肝、药物性肝损伤和遗传代谢性肝病等人群，一方面加强乙肝疫苗接种，另一方面从环境改善角度，保护水源和饮食，尤其避免黄曲霉毒素的污染；HCC的二级预防包括抗病毒、抗纤维化以及抗肝脏炎症的治疗。
在预防的基础上，我们需要对低危、中危、高危和极高危人群进行分层监测：
①低危人群：慢性肝病早期及稳定期，包括慢性HBV携带状态、单纯性脂肪肝、良性遗传代谢性肝病等，每12个月筛查一次AFP和B超。
②中危人群：即慢性肝病活动期，年龄>30岁、慢性乙肝或丙肝、非酒精性脂肪性肝炎等慢性肝病活动期患者，出现转氨酶升高，需进行每6个月的常规筛查。
③高危人群：各种原因导致的肝硬化，男性≥40岁女性≥50岁、有肝癌家族史等的慢性乙肝或丙肝患者，每3~6个月进行常规筛查，每6~12个月进行加强筛查。实验室检查方面，除AFP外，还需进行AFP-L3及PIVKA-II的监测；而影像学方面，除B超以外，还可以选择增强CT或增强MRI。
④极高危人群：不典型占位性病变，包括低度异型增生结节和高度异型增生结节，需每3个月进行常规筛查，每6个月进行加强筛查。对以上人群进行分层筛查，我们可以通过预防的方式减少肝癌的发生，通过早诊早治的方式减少肝癌的疾病进展。
肝病背景HCC患者肿瘤综合治疗与肝病专科治疗之利弊平衡
对于早、中期肝癌患者，外科手术治疗仍为目前“金标准”。针对基础肝病，我们需针对病因进行治疗，例如合并慢性HBV时进行抗病毒治疗，当转氨酶异常时需进行抗炎治疗等，当合并脂肪肝或遗传代谢性脂肪肝时，需进行饮食和运动指导，而当患者出现肝硬化失代偿期合并腹水、消化道出血等症状时，还需进行相应的对症治疗。
而当中期肝癌即CNLC分期IIb期至IIIb期的患者，无法行手术介入治疗时，肿瘤综合治疗首推靶免治疗，即靶向抗血管生成抑制剂联合免疫调节治疗。自2019年以来，以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（以下简称“T+A”）为代表的靶免治疗模式的成功，使得IMbrave 150研究成为肝癌系统治疗的里程碑事件，大幅度降低中晚期HCC患者的死亡率，而“T+A”的联合应用实现了“1+1>2”的效果。从生存数据来看，IMbrave 150研究证实，以往索拉非尼单药治疗的5年生存率和无进展生存期都要明显低于“T+A”组合，全球人群“T+A”组mOS为19.2个月，而对照索拉非尼组仅为13.4个月；对我国HCC临床实践更具指导意义的中国人群亚组数据提示，接受“T+A”治疗的133例中国受试者mOS达到突破性的24个月（17.1-NE），降低患者47%的死亡风险（HR：0.53，95%CI：0.35-0.80）[1]。
靶免治疗为HCC患者提供有效性、安全性双护航
在IMbrave 150研究中，全球人群在基线合并HBV感染的比例达49%，中国亚组合并HBV感染则高达88%。即便如此，在安全性方面联合用药与单用药物相比，未见明显新增不良事件，最常见副作用为高血压和蛋白尿，出现副作用的受试者无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，且蛋白尿副作用在临床实践中常常自行缓解，治疗组生活质量及依从性均明显优于对照组[2]。
作为肝病科医生，更关注靶免疗法的肝脏安全性：在“T+A”临床应用中转氨酶（ALT/AST）异常、胆红素（TBIL）升高、γ-GGT以及腹痛、腹泻等发生率非常低，且均为轻度。在肝病背景HCC患者靶免治疗过程中，可能常会面临的临床问题为肝功能指标的异常，有如下经验可以分享：
①ALT/AST<3ULN、TBIl<1.5ULN，无需停药，与静脉给药周期同步进行每三周一次的肝功能监测。
②当ALT/AST：3~5ULN、TBIl：1.5~3ULN，可先停用靶向抗血管生成抑制剂；若停药后ALT/AST继续升高，则停用免疫调节剂。
③当ALT/AST>5ULN、ALP>5ULN、TBIl>3ULN时，建议两种药物均停用，但该情况在治疗中较少见。总体而言，靶免治疗在临床应用中较安全、可靠。
HBV相关HCC患者在靶免治疗中HBV是否会再激活？
对HBV相关HCC患者进行靶免联合治疗时，抗病毒治疗需贯彻始终，尤其建议在放疗、化疗或靶免治疗前1个月先开始应用抗HBV药物。在HBV相关HCC患者的免疫抑制治疗过程中HBV再激活的临床特点，与典型的HBV再激活十分相近，但在机制上则完全不同。当HBV相关HCC患者应用免疫抑制治疗时，药物治疗的免疫修复过强导致对原有肝脏进行攻击，从而出现HBV再激活。因此在免疫检查点抑制剂治疗同时，应提前、全程予以抗病毒治疗减少病毒载量，从而降低免疫修复的肝炎再活动。
建立肝病背景肝癌诊疗MDT，突破单一疗法“治疗天花板”
“健康中国2030”规划纲要中指出，到2030年，需实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。而HCC以外的其他癌症5年生存率平均已达40.5%，而HCC患者尚不足20%，因此肝病背景HCC的诊治，亟需MDT团队的合作突破当前治疗瓶颈。
对于早期肝癌，需要影像、外科、介入等科室进行早诊早治，而首选治疗方式为手术根治性切除。对于中晚期肝癌，需要外科、介入科、肝病内科等结合多种综合治疗方式提高患者生存率。随着靶免联合系统治疗的出现，多种治疗“武器”在HCC的疗效和安全性得到进一步证实，肝病内科在肝病背景HCC诊疗MDT团队中的作用也日益凸显。期待多学科合作，共同提高肝病背景HCC患者整体生存。
专家简介
徐小元
教授、主任医师、博士生导师
北京大学医学部传染病学系主任
中华医学会肝病学分会主任委员
中华医学会肝病学分会肝纤维化学组组长、肝病相关感染协作组组长
中华医学会感染病分会艾滋病学组副组长
北京医学会肝病学分会副主任委员
北京大学医学部临床医学专业教学委员会委员、感染病专业组组长
参考文献：
[1] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. IMbrave150: Updated overall survival (OS) data from a global, randomized, open-label phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). 2021ASCO GI，abs267.
[2] Finn R S, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1894-1905.
（来源：《国际肝病》编辑部）
