比较磺达肝癸钠与低分子肝素治疗肝硬化门静脉血栓的疗效- 大数跨境

国际肝病

2022-01-05

导读：FPX和LMWH均为治疗肝硬化门静脉血栓的有效药物。减量FPX对门静脉血栓仍有效。然而，应用FPX治疗的患者有着较高的出血率，需谨慎应用。

前言

“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

· 文章简述 ·

非肿瘤性门静脉血栓是肝硬化最常见的血栓栓塞，年发病率为4.6%~12.8%（Nery F, et al. Hepatology. 2015;61(2):660-7; Francoz C, et al. Gut. 2005;54(5):691-7; Zocco MA, et al. J Hepatol. 2009;51(4):682-9; Villa E, et al. Gastroenterology. 2012;143(5):1253-1260; Zanetto A, et al. Dig Liver Dis. 2017;49(4):440-5.），在等待肝移植的肝硬化患者中患病率高达26%（Francoz C, et al. Gut. 2005;54(5):691-7.）。虽然尚不明确门静脉血栓对代偿期肝硬化患者的影响，但是门静脉血栓已被证实是静脉曲张破裂出血的独立危险因素，当血栓完全阻塞血管或蔓延至肠系膜上静脉时，可导致肝移植患者死亡率升高（Dell’Era A, et al. Dig Liver Dis. 2014;46(2):152-6; Primignani M, et al. Dig Liver Dis. 2010;42(3):163-70; Senzolo M, et al. Clin Transl Gastroenterol. 2018;9(8):176.）。约三分之一的肝硬化门静脉血栓可自发再通，接受抗凝治疗的患者再通率更高、进展率更低，且未增加出血风险（Loffredo L, et al. Gastroenterology. 2017;153(2):480-487.e1; Qi X, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39(6):683-91.）。目前指南推荐的肝硬化门静脉血栓治疗药物为低分子肝素（LMWH）和维生素K拮抗剂（EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol. 2016;64(1):179-202.），然而，这些药物存在一定程度的局限性。当前研究提示，在深静脉血栓和肺栓塞患者中，磺达肝癸钠（FPX）与普通肝素和LMWH具有同等的有效性和安全性（Buller HR, et al. Ann Intern Med. 2004;140(11):867-73; Buller HR, et al. N Engl J Med. 2003;349(18):1695-702.），且FPX只需每天固定剂量给药一次（Bauer KA, et al. Cardiovasc Drug Rev. 2002;20(1):37-52.），无免疫诱导性血小板减少症等不良反应（Schindewolf M, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70(21):2636-48.）。FPX治疗肝硬化门静脉血栓具有重要的临床意义，提供了简化治疗方案。

American Journal of Medicine于2021年10月发表了一篇题为《比较磺达肝癸钠与低分子肝素治疗肝硬化门静脉血栓的疗效》的文章。该研究旨在探讨FPX和LMWH治疗肝硬化门静脉血栓的安全性和有效性。

Senzolo等回顾性分析了2013年1月至2017年12月在帕多瓦大学医院应用FPX或LMWH治疗肝硬化门静脉血栓的患者，评估基线时血栓范围及抗凝治疗期间血栓的动态变化。

研究共纳入124例肝硬化门静脉血栓患者。门静脉主支、脾静脉和肠系膜上静脉受累的比例分别为84%、13%和36%。33%的患者应用FPX治疗，67%应用LMWH治疗。应用FPX治疗的患者36个月内血栓再通率显著高于应用LMWH治疗的患者（77% vs. 51%，P=0.001）；尤其在减少剂量的情况下，这种差异更加显著。多因素分析显示，FPX（HR：2.38，P=0.002）和全剂量抗凝药（HR：1.78，P=0.035）是门静脉完全再通的独立预测因素。应用FPX治疗的患者出血率高于应用LMWH治疗的患者（27% vs. 13%，P=0.06）。

总的来说，在减量的情况下，FPX比LMWH治疗肝硬化门静脉血栓更有效。FPX应考虑作为肝硬化门静脉血栓的治疗方法之一。

· 重要研究结果分析及其临床意义 ·

1.纳入患者的基线特征

（表源自文献）

纳入的肝硬化门静脉血栓患者平均年龄为60岁，69%的患者为男性，平均终末期肝病模型（MELD）评分为12分，77%的患者伴有食管静脉曲张。大多数患者伴有血小板减少症[中位数：56×10⁹/L，四分位数间距（IQR）：41×10⁹~80×10⁹/L]。41%的门静脉血栓为Yerdel I级，约30%的门静脉血栓为完全血栓，11%的门静脉血栓蔓延至肠系膜上静脉，33%的门静脉血栓蔓延至脾静脉。41例（33%）患者应用FPX治疗，83例（67%）患者应用LMWH治疗。应用FPX治疗的患者MELD评分和胆红素水平显著更高。71%应用FPX治疗的患者及60%应用LMWH治疗的患者接受了减量抗凝药，减量的主要原因是血小板减少症，其次是严重的肾功能不全、既往胃肠道出血史、严重的门脉高压性胃病、胃窦血管扩张、出血史、大量腹水需频繁穿刺。

2.36个月内达到或未达到完全再通的患者特征

（表源自文献）

56例患者门静脉完全再通，第12、24和36个月完全再通率分别为51%、57%和61%。血小板计数在门静脉完全再通的患者中显著更高（73×10⁹/L vs. 54×10⁹/L，P=0.018）。

3.门静脉再通率

（图源自文献）

与应用LMWH相比，应用FPX可显著增加门静脉完全再通率（59% vs. 39%，P=0.035）。肝硬化门静脉血栓患者应用FPX及LMWH治疗36个月后门静脉再通率分别为77%和51%（P=0.001）。门静脉血栓诊断6个月以后开始抗凝的肝硬化患者门静脉再通率显著低于6个月内开始抗凝的患者（23% vs. 51%，P=0.011）。

（图源自文献）

在应用减量抗凝药治疗肝硬化门静脉血栓的情况下，FPX的完全再通率高于LMWH（66% vs. 40%，P=0.004，图B），而在应用全剂量抗凝药治疗的两组患者之间，差异无统计学意义（100% vs. 61%，P=0.141，图A）。

4.门静脉再通的预测因素

（表源自文献）

多因素分析结果显示，应用FPX（HR：2.38，95%CI：1.39~4.09，P=0.002）和应用全剂量抗凝药（HR：1.78，95%CI：1.04~3.02，P=0.035）是门静脉完全再通的独立预测因素。

5.复发率

应用FPX与应用LMWH的患者门静脉血栓复发率差异无统计学意义（P＞0.05）。在56例完全再通的患者中，18例患者停止抗凝，其中4例（22%）血栓复发；在79例未完全再通的患者中，28例患者停止抗凝，其中9例（32%）血栓复发。

6.生存率

应用FPX与应用LMWH的肝硬化门静脉血栓患者生存率差异无统计学意义（56% vs. 71%，P=0.095）。随访期间，30例患者死亡，12例接受肝移植（4例应用FPX，8例应用LMWH），22例失访。第12、24、48个月的生存率分别为91%、84%、65%。多因素分析结果显示，年龄（HR：1.02，95%CI：1.01~1.10，P=0.021）和MELD（HR：1.10，95%CI：1.03~1.18，P=0.007）是48个月生存率的独立预测因素。

7.出血及其他不良反应发生率

（表源自文献）

FPX在出血及其他不良反应发生率方面高于LMWH（27% vs. 13%，P=0.06）。共有22例（18%）患者发生出血事件。应用FPX治疗的患者中有1例因穿刺术后腹腔出血死亡；应用LMWH治疗的患者中有3例发生静脉曲张破裂出血，2例发生颅内出血。静脉曲张破裂出血的患者在出血前已行内镜检查（n=2）及药物预防（n=1）。颅内出血的患者年龄均小于65岁、肾功能正常、既往无颅内出血史，除给予抗凝药物外，无其他出血危险因素。FPX与LMWH的给药剂量（数据未显示）和因出血而停药的比率无显著差异。应用LMWH治疗的患者中有3例（3.6%）发生肝素诱导的血小板减少症并停止抗凝治疗。

总结与展望

FPX和LMWH均为治疗肝硬化门静脉血栓的有效药物。减量FPX对门静脉血栓仍有效。然而，应用FPX治疗的患者有着较高的出血率，需谨慎应用。临床实践中，FPX与LMWH的应用需根据抗凝药物的利弊和患者个体的特点来选择。FPX治疗肝硬化内脏静脉血栓还需进行进一步的前瞻性研究。

本文作者

苏东帅，北部战区总医院消化内科，中国医科大学研究生院。

《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审

祁兴顺，北部战区总医院消化内科副主任，副主任医师，博士、博士后，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学及锦州医科大学兼职硕士生导师。中国科协十大代表。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员。现任Advances in Therapy杂志Advisory Editorial Member、BMC Gastroenterology杂志Associate Editor、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor、Therapeutic Advances in Gastroenterology杂志Editorial Board Member、Frontiers in Medicine杂志Associate Editor、Medicine杂志Academic Editor。2016年全军优秀博士论文获得者。2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为38，总共5080次引用。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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