贾继东教授：NAFLD/NASH相关肝硬化的流行病学及诊断与治疗- 大数跨境

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贾继东教授：NAFLD/NASH相关肝硬化的流行病学及诊断与治疗

国际肝病

2022-01-06

导读：各种原因导致的慢性肝炎常常隐匿地发展为肝硬化，在这个过程中患者可以没有任何症状，多数患者因出现肝硬化失代偿表现才被发现。

贾继东单姗

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心

各种原因导致的慢性肝炎常常隐匿地发展为肝硬化，在这个过程中患者可以没有任何症状，多数患者因出现肝硬化失代偿表现才被发现。其中非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为西方发达国家及我国慢性肝病的重要病因，并呈现全球化、低龄化发病趋势。因此，我们应该要引起重视。本期，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心贾继东教授就NAFLD/NASH相关肝硬化的流行病学、诊断、治疗等内容进行了详细介绍，内容如下。

流行病学

随着肥胖和代谢综合征的流行，NAFLD已经成为全球性公共卫生问题，全球患病率为25.2%，近10年来，亚太地区的NAFLD患病率呈明显上升趋势，我国普通成人的NAFLD患病率为20%~30%。

NAFLD的疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、NASH、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。NASH平均7年~8年发生肝纤维化进展I期，4%~25%最终进展至肝硬化，约有25%的肝硬化患者8年~10年后发生失代偿，除了肝硬化失代偿和HCC导致死亡之外，NAFLD患者死于心血管疾病和其他恶性肿瘤的风险均显著增加。

根据2017年全球疾病负担研究数据，年龄校正的NASH相关肝硬化及HCC所致残疾调整生命年（DALY）数均显著增加，从1990年至2050年，男女NASH相关肝硬化的全球负担显著增加。NAFLD等各种病因所致肝硬化的疾病负担与社会人口指数（SDI）呈显著负相关，从1990年至2017年，不同SDI地区NASH相关肝硬化的发病例数均呈梯度上升趋势，中SDI地区的发病例数增加最为显著，而高SDI地区的发病例数增加最少。45岁~49岁年龄组的NASH肝硬化患病率最高，男性NASH肝硬化的患病率和DALY高于女性，然而，在70岁以上高龄人群中，女性NASH肝硬化的DALY数高于男性。

自然史

NAFLD患者的主要死因包括心血管疾病、肝外恶性肿瘤、肝脏相关事件和感染性疾病，分别占25%~43%、19%~28%、9%~15%和5%~11%。NAFLD肝硬化患者发生肝脏相关事件的风险显著增加，5年内发生腹水、食管胃静脉曲张、肝性脑病或HCC的比例分别为19.1%、28.2%、16.1%和11.3%，随访3.2年和7.2年时的累积HCC发生率分别为2.4%和12.8%，5年生存率为75.2%。

和HBV病因相比，NASH相关肝硬化失代偿的临床转归更差。NASH肝硬化患者首次发生腹水后，稀释性低钠血症、自发性细菌性腹膜炎和难治性腹水的5年累积发生率均显著高于HBV病因患者，肝肾综合征的累积发生率也有较高趋势，未行肝移植的生存率显著较低。

诊断

肝脏论坛共识将临床试验中NASH肝硬化的诊断分为确定诊断、很可能（probable）诊断和可能（possible）诊断。其中，确定诊断的标准为：①当前活检显示肝硬化伴脂肪性肝炎；②以前活检显示脂肪性肝炎，但临床病史或当前特征、影像学、无创性检查或活检显示肝硬化；③当前活检显示肝硬化伴脂肪变（但没有发现活动性脂肪性肝炎），无其他病因的证据。至少存在两种代谢异常或有相关病史，包括肥胖和（或）2型糖尿病，以证实NASH作为肝硬化的病因诊断。

国际专家小组于2020年发布了有关代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）新定义的国际专家共识声明，给出MAFLD肝硬化诊断标准的推荐意见。缺乏脂肪性肝炎典型组织学特征的肝硬化患者，应至少符合以下标准之一，既往或当前存在符合MAFLD诊断标准的代谢异常风险因素，且至少符合以下条件之一：既往肝活检证实存在MAFLD，既往肝脏影像学检查显示脂肪肝。

NAFL也有进展至肝硬化的风险。Kawanaka等报告一例44岁的NAFL患者，基线时肝活检组织学显示80%的肝细胞脂肪变，炎症0级，纤维化0期，12年和14年后再次肝活检显示40%的肝细胞脂肪变，炎症2级，纤维化分别为3期和4期（早期肝硬化）。

我们团队对2008年~2018年经肝活检诊断的158例NAFLD患者进行分析，随着纤维化分期的加重，脂肪变有减轻趋势，所有纤维化分期患者脂肪变1级、2级和3级的比例分别为65%、24%和11%，F0期~F2期纤维化患者脂肪变1级、2级和3级的比例分别为60%、27%和13%，F3期纤维化患者脂肪变1级、2级和3级的比例分别为69%、21%和10%，F4期纤维化患者脂肪变1级、2级和3级的比例分别为81%、15%和4%。

多数NAFLD患者体重超重或肥胖，然而，相当比例患者的体质指数（BMI）正常，称为瘦人或非肥胖NAFLD。我们团队发表于2019年的一项研究表明，与23 kg/m²和24 kg/m²相比，应用25 kg/m²作为BMI的切点值，可以更好地区分肥胖和非肥胖NAFLD患者，非肥胖患者进展期肝纤维化（F≥3）的患病率显著高于肥胖患者（58.3% vs. 29.2%，P=0.013），肝脏硬度值显著较高（12.1 kPa vs. 8.1 kPa，P=0.032），气球样变程度也有较重趋势（P=0.061）。Hagström等研究结果也表明，瘦人（BMI<25 kg/m²）NAFLD进展至严重肝病的风险更高。由此可见，瘦人NAFLD并非简单的良性疾病。

用于评估NASH进展的影像学技术主要包括超声、磁共振弹性成像和瞬时弹性成像。对于无症状、肝酶升高的可疑NAFLD患者，推荐应用超声进行筛查，检出脂肪变的灵敏度为60%~94%。磁共振弹性成像检出NAFLD患者各期纤维化的诊断性能很高，灵敏度和特异度分别高达98%和99%。肝脏瞬时弹性成像检测作为评估肝纤维化的无创性方法，可在床旁或门诊进行操作，对NAFLD肝纤维化也有较高的诊断性能。应用CT检查对NASH等各种病因的肝硬化进行诊断时，读片人员的训练水平和经验对诊断性能具有显著影响。

应用天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）比值、前胶原III、FibroTest、AST和血小板比值指数（APRI）、ELF检测、NAFLD纤维化评分、Fibrometer、FIB-4指数、BARD评分、FIBROSpect检测等血清标志物，也可以对进展期（F≥3）肝纤维化进行预测，在建模组和验证组中的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.81~0.94和0.56~0.94。联合应用NAFLD纤维化评分和FIB-4指数，可以对NAFLD进展期（F≥3）肝纤维化的风险进行分层，对于中等风险患者，可以联合应用FibroTest、Fibrometer、Hepascore或ELF检测等标志物以及影像学技术，进一步区分低风险和高风险患者（图1）。

图1.NAFLD肝纤维化/肝硬化的无创性评估

（源自引用文献）

治疗

可以联合应用作用机制不同的药物，针对肝脂肪变、炎症和纤维化，治疗NASH，联合治疗应该是安全的，并且对肝外异常也有积极效果，诸如减轻体重，保护心血管，提高胰岛素敏感性和降低血脂（图2）。

图2.NAFLD肝硬化的治疗策略

（源自引用文献）

目前，有多种研发药物处于II期或III期临床试验阶段，诸如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）抑制剂、法尼酯X受体（FXR）激动剂、成纤维细胞生长因子（FGF）变体、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂、甲状腺激素受体、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂、线粒体丙酮酸载体、C-C基序趋化因子受体（CCR2/5）抑制剂、半乳凝素-3抑制剂，针对脂毒性和细胞死亡、炎症、纤维化等，具有不同的作用机制。

改变生活方式是NAFLD/NASH治疗的基础，然而，对生活方式如何影响NASH临床试验的结果和终点，缺乏系统的评估方法，可能成为临床试验设计的阻碍，在NAFLD/NASH临床试验中，需要注意饮食和运动的标准化。

NASH相关HCC的治疗方法主要包括免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（抗PD-1）或曲美木单抗（抗-CTLA4）等、DNA、RNA或肽类疫苗、过继细胞疗法（CAR T细胞、CIK细胞或NKT细胞）、泛-酪氨酸激酶抑制剂、消融治疗（射频消融或微波消融等）、经肝动脉导管化疗栓塞（TACE）等。

总结

NAFLD已经成为严重的公共卫生问题，除了进展至肝硬化或发生HCC的风险之外，患者死于心血管疾病和其他恶性肿瘤的风险也显著增加。肝活检、影像学技术以及血清标志物检测可用于NASH和肝纤维化进展的评估。一些药物尚处于II期或III期临床试验阶段，可能需要联合应用作用机制不同的药物。此外，改变生活方式是NASH治疗的基础，临床试验中，需要注意饮食和运动的标准化。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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