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贾继东/尤红：世界卫生组织2024年版乙型肝炎防治指南与中国指南抗病毒治疗覆盖人群的比较

国际肝病

2024-07-22

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王冰琼，单姗，孔媛媛，吴晓宁，周家玲，孙亚朦，陈姝延，王皓，徐小倩，夏帅，贾继东，尤红，中国消除乙肝临床研究平台（CR-HepB）研究组. 世界卫生组织2024年版乙型肝炎防治指南与中国指南抗病毒治疗覆盖人群的比较 [J] . 中华肝脏病杂志, 2024, 32(6) : 525-531. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240421-00218.

我国乙型病毒性肝炎疾病负担沉重，根据2020年全国病毒性肝炎血清流行病学调查数据估算我国当前一般人群中乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）流行率为5.86%，约有7 500万HBsAg阳性者^[1]。2016年，世界卫生组织（World Health Organization,WHO）提出2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标，为实现这一目标，要求实现乙型肝炎诊断率达到90%，治疗率达到80%^[2]，然而目前我国乙型肝炎诊断率和治疗率仅达到22.1%和43.0%^[3]，这一现状提示我国在扩大慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的抗病毒治疗人群方面亟需采取有效措施。

基于此，2022年中华医学会肝病学分会发布《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（简称"我国指南"）提出了相应推荐的治疗策略^[4]，通过下调HBV DNA治疗阈值、强化疾病进展风险因素、拓展无创纤维化技术应用等措施较2019年版指南扩大了乙型肝炎抗病毒治疗人群^[5,6]。2024年WHO最新颁布的《慢性乙型肝炎感染预防、诊断和治疗指南》（简称"WHO指南"）也将扩大治疗人群作为重要的修订意见之一，旨在进一步提高乙型肝炎治疗率^[7]。然而，两版指南中关于显著肝纤维化无创诊断方法诊断界值、是否纳入年龄作为风险因素、乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA, HBV DNA）阳性标准、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase, ALT）治疗阈值存在一定差异，进而影响抗病毒治疗指征的选择。

本研究将基于中国消除乙型肝炎临床研究平台（China Clinical Research Platform for Hepatitis B Elimination，CR-HepB）注册登记数据^[8,9]，探讨2024年版WHO指南中推荐治疗策略对我国CHB人群抗病毒治疗选择及抗病毒治疗率的影响，以期为进一步优化CHB治疗策略提供数据支持。

资料与方法

1．研究对象

本研究基于CR-HepB平台注册登记的CHB成年患者，该系统自2012年6月启动至今共有全国27个省份57家医院共同参与^[10]。

2．纳入与排除标准

本研究纳入年龄≥18～≤85岁，性别不限，HBsAg阳性（定义为HBsAg> 0.05 IU/ml）6个月以上且未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者，患者注册时间自2012年启动至2024年3月31日。主要排除标准：（1）合并丙型肝炎病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、戊型肝炎病毒感染；（2）合并酒精性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等慢性肝病；（3）妊娠及围产期女性；（4）急性肝衰竭；（5）合并肝癌；（6）合并代偿期肝硬化或失代偿期肝硬化临床表现；（7）肝移植患者；（8）ALT、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血小板计数（platelet count, PLT）、HBV DNA结果缺失。

3．人口统计学及临床指标采集

本研究提取所有患者的人口学（年龄、性别）、家族史（乙型肝炎家族史、肝癌家族史、肝硬化家族史）、临床诊断、血液学、生物化学（肝功能、肾功能）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）血清学及病毒学相关指标。

4．统计学方法

定量资料使用中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]表示，定性资料采用例数和百分比表示。定性资料在两组及多组间比较采用χ2检验，不符合正态分布的定量资料采用两组及多组间非参数检验，两组间差异采用Mann-Whitney U检验，多组间差异采用Kruskal-Wallis H检验进行比较，进行比较统计软件采用SPSS 26.0版本，P<0.05为差异有统计学意义。

5．伦理学声明

CR-HepB注册登记平台由首都医科大学附属北京友谊医院医学伦理委员会批准免除患者知情同意（BJFH2014033）；ClinicalTrial.gov注册号：NCT03108794。

结果

1．未抗病毒治疗的慢性HBV感染者的临床特点

本研究共纳入21 134例未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者，患者中位年龄为35岁，男性患者占比为58.1%，HBeAg阳性患者占比为46.7%，有乙型肝炎家族史的患者比例为3.1%。根据HBeAg状态进一步分组，两组患者除性别分布及PLT外，年龄、ALT、AST、白蛋白（albumin，Alb）和总胆红素（total bilirubin，TBil）、AFP等指标差异均有统计学意义（P值均< 0.001）。相较于HBeAg阴性患者，HBeAg阳性患者的年龄偏小（中位值32岁比39岁，P<0.001）），ALT（中位值42.9 U/L比26.6 U/L，P<0.001）、AST（中位值31.0 U/L比23.7 U/L，P<0.001）、HBV DNA水平较高（中位值7.2 log10 IU/ml比2.8 log10 IU/ml， P<0.001）（表1）。

2．未抗病毒治疗的慢性HBV感染者符合WHO指南和我国指南抗病毒治疗适应证情况

根据我国指南及WHO指南推荐抗病毒适应证，发现在纳入的患者中共计17 965例（85.0%）患者符合我国指南推荐抗病毒治疗适应证，14 658例（69.4%）符合WHO指南推荐（表1）。其中HBeAg阳性患者相较于HBeAg阴性患者达到WHO指南推荐治疗的比例更高（82.3% vs. 58.0%，P<0.001）。而这种比例差异在我国指南推荐人群中较低（82.8% vs. 86.9%）。

3．基于两版指南关键推荐要点覆盖的抗病毒治疗人群分布情况

进一步对比不同版本指南符合抗病毒指征的患者临床特征，发现仅符合2024年版WHO指南抗病毒治疗指征患者年龄更小，ALT、AST、APRI评分水平更高（P<0.001），高病毒载量患者（HBV DNA>20 000 IU/ml）比例及HBeAg阳性比例更高（P<0.001）。而仅符合我国指南患者的年龄更大、男性比例更多，且低病毒载量（HBV DNA<2 000 IU/ml）的患者比例更高（表2）。

4．WHO指南推荐要点对中国现行指南选择抗病毒治疗覆盖人群的影响

WHO指南修订扩大抗病毒治疗指征的要点，首先是更新了纤维化无创诊断新界值，本研究与既往标准比较，发现APRI>0.5这一界值将抗病毒治疗覆盖率由既往界值（APRI>2.0）覆盖的6.6%提高至30.9%。进一步亚组分析发现在年龄>30岁、男性、免疫清除期（HBeAg阳性CHB）、再活动期（HBeAg阴性CHB）、高病毒载量、HBeAg（+）疾病进展风险高的患者群体中这一比例高于平均值，可以覆盖32.4%～66.6%的患者（表3）。

其次，WHO指南中另一关键抗病毒治疗指征：HBV DNA>2 000 IU/ml伴转氨酶异常（男性ALT>30 U/L及女性ALT>19 U/L），基于这一推荐标准，共计45.7%患者符合抗病毒治疗指征。这一标准与APRI>0.5的标准相比患者重合率为50.5%。与我国指南中提出的HBV DNA阳性伴转氨酶异常（ALT>40 U/L）相比患者重合率为66.8%，与我国指南中提出的HBV DNA阳性伴年龄>30岁相比患者重合率为63.5%（图1），仍有11.0%的患者并不能被其他标准所涵盖。

因此，根据WHO提出的两个关键要点，即APRI下调至> 0.5以及降低ALT治疗阈值至男性>30 U/L及女性ALT>19 U/L，能够将现有指南推荐的抗病毒治疗人群由85%分别提高至85.5%及91.5%（P<0.001），联合这两项标准后可以将抗病毒人群覆盖范围提高至91.6%（P<0.001）（图2）。

讨论

WHO最新颁布的2024年版CHB防治指南，提出了一系列更新要点，旨在简化流程并拓展治疗适应证，预计能够使至少50%的HBsAg阳性者接受治疗。本研究依托CR-HepB注册平台纳入未经抗病毒治疗的CHB患者，对照2022年版中国指南及2024年版WHO发布的CHB防治指南中关于抗病毒治疗关键推荐要点进行了系统性分析。研究表明，我国指南能够覆盖85.0%的CHB患者（不包含特殊人群及肝硬化人群），结合WHO指南建议，通过下调APRI诊断界值、下调ALT治疗阈值将进一步提高CHB患者治疗覆盖率至91.6%。

本研究结果显示我国现行的指南相较于新版WHO指南在抗病毒治疗覆盖率方面更优，这主要归因于我国现行指南中设定了较低的HBV DNA启动治疗标准，并推荐采用检出限在10～20 IU/ml的高灵敏度检测方法，有助于识别更多低病毒载量的患者。此外，我国指南还将年龄>30岁作为成为独立的抗病毒适应证。WHO指南旨在简化治疗流程，提高治疗可及性和覆盖率，特别是在HBV DNA检测资源有限的国家，将HBV DNA的治疗阈值设置较高，并弱化了HBV DNA的检测对于启动治疗决策的作用^[7]。而在我国，高灵敏度HBV DNA检测普遍可及，因此日常诊疗中仍采用高灵敏度检测方法早诊断早治疗。

对比两部指南异同点，HBV DNA<2 000 IU/ml以及年龄>30岁患者是否需要启动抗病毒治疗是两部指南的重要区别。本研究中，入组的慢性HBV感染患者HBV DNA<2 000 IU/ml比例为42.4%，年龄>30岁患者比例为68.1%，因此是否将其作为关键治疗推荐标准将显著影响抗病毒治疗覆盖率。我国指南将其作为治疗推荐标准，主要在于研究证实即使ALT正常、血清HBV DNA<2 000 IU/ml的仍有一定比例CHB患者组织学存在显著炎症，并有疾病进展风险（尤其是HCC发生）^[11,12,13]。同时，年龄>30岁人群也被认为是疾病进展与HCC发生的独立危险因素^[14]。WHO指南中并未对此作为推荐，主要是基于HBV DNA≥2 000 IU/ml以上观察到病毒载量与肝细胞癌形成和肝病相关死亡风险关系更密切，结合成本效益比将界值定到HBV DNA>2 000 IU/ml^[15,16]。

本研究结果显示基于目前我国指南，联合下调ALT治疗阈值的推荐策略能够最大比例扩大乙型肝炎抗病毒治疗人群（由85%提升至91.5%）。WHO指南中通过下调ALT治疗阈值提高CHB患者治疗覆盖率，这一策略与美国肝病学会等国际多部指南保持一致^[17,18]。ALT正常值上限较高可能会降低诊断肝脏炎症活动的准确性，即使ALT在正常参考值区间内，25%～33%的患者可能合并肝脏有显著炎症^[19,20]，且随着ALT界值增加风险进一步升高^[21,22]。有学者通过成本效益比分析提示，ALT治疗阈值降至男性>30 U/L及女性> 19 U/L这一标准，如果实现"30岁以上年龄段实现80%的治疗覆盖率"或"18～80岁所有年龄段实现60%的治疗覆盖率"最终能够实现2050年达到死亡率降低65%目标^[23]。因此，我国也需要进一步评估下调ALT治疗阈值作为治疗推荐意见的必要性。

此外，WHO指南拓展无创诊断显著肝纤维化在启动治疗中的作用，将APRI界值下调，提高抗病毒覆盖患者比例。本研究发现，仅通过APRI>0.5这一标准将涵盖30.9%的患者，相较于既往提出的APRI>2.0的标准，提高了24.3%的覆盖率。但基于中国现行指南，APRI>0.5在扩大抗病毒治疗覆盖率方面作用较弱，仅增加0.5%，主要原因是我国指南中疾病风险因素中也明确提出显著肝纤维化是抗病毒指征之一，推荐FIB-4≥3.25作为界值^[24]。

本研究的局限性主要在于作为病例注册登记研究，数据的收集可能存在选择偏差，同时由于本系统中关于家族史、饮酒等数据缺失率较高，未能矫正存在相关混杂因素的影响，但这种真实世界的数据来源更能突出我国乙型肝炎未经治患者人群分布现状。本研究主要关注CHB患者，未探讨对于丙型肝炎病毒、HIV合并感染人群、HBsAg阳性妊娠期女性等特殊人群，因此在抗病毒治疗覆盖率评估有一定偏倚。

综上所述，本研究对比WHO指南关于扩大乙型肝炎抗病毒治疗指征的推荐意见与我国指南中的异同点，揭示我国指南建议能够覆盖相当比例的需要抗病毒的CHB人群。结合WHO推荐的降低APRI诊断界值、下调ALT治疗阈值将能够进一步扩大我国CHB治疗人群覆盖率。

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（来源：中华肝脏病杂志）

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