ASCO指南重磅更新！刘秀峰教授权威深度解读晚期HCC系统治疗的7条推荐意见- 大数跨境

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ASCO指南重磅更新！刘秀峰教授权威深度解读晚期HCC系统治疗的7条推荐意见

国际肝病

2024-04-15

导读：我们特邀请东部战区总医院刘秀峰教授，对指南进行了详细而深入的解读。

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编者按

为了辅助临床医生更好地为晚期肝细胞癌（HCC）患者制定精准的临床决策，美国临床肿瘤学会（ASCO）对晚期HCC的系统治疗指南进行了全面更新，并于2024年3月19日在权威期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）上正式发布。为了让国内医疗界同仁更深入地理解和更好地应用这一重要指南，我们特邀请东部战区总医院刘秀峰教授，对指南进行了详细而深入的解读。

与时俱进：以证为基，ASCO指南更新展现中国研究新实力

请您简要介绍一下这次ASCO对晚期HCC系统治疗指南更新的主要内容和重点？

刘秀峰教授：此次ASCO指南的更新是在2020版基础上进行的，主要聚焦在HCC的系统治疗。ASCO指南专家小组分析了自2020年至2023年10月5日期间发表的随机对照试验（RCTs），其中10项大型Ⅲ期临床研究符合纳入标准，并被添加到证据库中，包括7项一线治疗研究和2项二线治疗研究，还有一项关于TACE+仑伐替尼的LAUNCH研究。这些研究为临床医生提供了宝贵的参考信息。此外，本次更新还保留了2020年版本中已纳入的CheckMate-459和已公布的IMbrave-150研究结果。

在这里特别说明一点，2020~2023年，肝细胞癌系统治疗取得了显著的进步。与此同时，中国的相关指南和共识也相继发布。许多中国的RCTs研究成果，无论是在大型会议上的报告还是重要文献的发表，都已经在中国的临床实践中得到广泛应用，这显示了我国在肝癌系统治疗领域的领先地位和影响力，这是很值得欣慰的一点。

此外，ASCO本次指南更新更加贴近临床实践，旨在重点解决一线治疗领域的方案优选问题，以及二线治疗和后线治疗领域的方案布局与选择问题。围绕这些问题，ASCO指南基于上述研究结果提出了7个具体推荐，涵盖了4个大类，旨在为临床医生提供了更为明确和实用的指导。具体推荐如下图1所示。

图1. ASCO指南7条4类推荐建议

请您简单谈谈这次指南基于哪些新的研究成果或临床实践进行的调整？

刘秀峰教授：ASCO指南一直都以高级别的证据为基础，严谨性备受认可。追溯肝癌系统治疗的发展脉络，自2007年的ORIENTAL和SHARP研究开始，索拉非尼作为晚期肝癌的一线治疗药物，其显著的生存获益开启了系统治疗的新篇章，并在随后的十年间，一直占据重要地位。直至2017年，REFLECT研究确立了仑伐替尼相对于索拉非尼的非劣效性。

值得注意的是，过去美国肝病学会等组织在对待中国肝癌研究时，曾存在一定的偏见或歧视。但在这一版ASCO指南中，我们欣喜地看到，它对中国开展的相关研究给予了大篇幅的描述。例如，证明多纳非尼一线治疗晚期HCC疗效的ZGDH3研究；证明阿帕替尼在二线及以上治疗晚期肝癌中的积极效果的AHLELP研究；探索替雷利珠单抗在一线治疗不可切除HCC中疗效的RATIONALE 301研究以及证明纳武利尤单抗的治疗晚期HCC的系列CheckMate临床研究等。

此外，中国的研究者们还开展了一系列联合治疗的探索，如CARES-310研究双“艾”组合、ORIENT-32研究的双“达”组合以及COSMIC 312研究中阿替利珠单抗联合卡博替尼。虽然这些研究结果有阳性也有阴性，但均为肝癌治疗提供了新的可能性，展现了中国在肝癌系统治疗领域的积极进展。在本版指南更新中，上述研究得到了详细的描述和分析，同时也客观地呈现了这些研究中的入组条件、患者基线特征以及亚组分析结果之间的差异，为临床医生提供了更为全面和深入的了解。但同时指南也特别强调了辅助治疗并不在本指南更新的范围之列，这提醒我们在实际应用中需要综合考虑患者的具体情况和治疗需求。

瞻今瞩未：ASCO指南更新引领临床实践与未来研究新探索

您认为这次指南更新对临床医生的实践有哪些影响？

刘秀峰教授：这次ASCO指南的更新对临床医生的实践影响深远，它要求我们像精读大学课本一样去仔细研读，逐字逐句地领会其中的深意。指南的严谨描述和专家团队的全面考虑，都为我们提供了新的视角和借鉴。

第一，ASCO召集了一个包含患者代表的专家小组进行指南更新，这体现了以患者为中心的治疗理念。相比之下，我们在更新指南时可能较少考虑患者的声音，这一点值得我们深思和学习。

第二，ASCO指南中专门设置了关于医患沟通的章节，这强调了患者在治疗过程中的重要性。与患者良好的沟通不仅可以提高患者的满意度和信任度，还可以帮助我们更好地了解患者的需求和情况，从而制定更合适的治疗方案。

第三，随着系统治疗领域的快速发展，新的治疗方案层出不穷，这也给临床医生的选择带来了挑战。ASCO指南在排兵布阵方面与我们现有的指南存在微妙的差异。在治疗方案的选择上，我们的指南相对较为宽泛，列出了a~h共八个选项。然而，ASCO指南则更为精准和具体，它明确指出了一线治疗首选方案为T+A组合（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）或雷管组合（Tremelimumab+度伐利尤单抗）。同时，对于选择这些方案时，ASCO指南也给出了一系列限定条件，如适用于中晚期患者、肝功能为Child-Pugh A级和ECOG PS 0~1分的患者。这些限定条件有助于临床医生更准确地判断患者是否适合某种治疗方案，从而避免治疗不当的情况。

值得注意的是，ASCO指南还特别强调了从禁忌证的角度考虑治疗方案的选择。当存在T+A组合或雷管组合治疗禁忌的情况下，TKIs或单药PD-1、PD-L1等可以作为上述患者的一线治疗方案，这为临床医生在面对禁忌证时提供了更多的选择空间。

第四，对于临床医生来说，进入靶免治疗时代意味着我们需要更加关注一线和后线治疗的选择。ASCO指南在这方面给出了详细的描述和证据级别，强调了两个关键点：一是有无禁忌证，二是一线治疗前后TKI和靶免治疗之间的互换，为我们提供了宝贵的参考。同时，指南也强调了二线治疗的推荐强度，尽管某些方案的推荐强度较低，但它们仍然是后线治疗的研究和探索方向。

最后，特别值得我们关注的话题，就是肝功能Child B这一类患者的系统治疗选择。指南明确表明，对于这类患者，我们需要采取谨慎的系统治疗策略，考虑因素包括患者的肝功能、出血风险、门静脉高压的存在、肝外扩散程度、肿瘤负荷以及大血管侵犯情况。在现实中，我们每天都会遇到这样的患者，因此，如何为他们制定合适的治疗计划成为我们临床实践中的一大挑战。此次更新涵盖了10个研究方案，但每个方案都有其特定的入组和排除标准。这意味着，我们在临床上遇到的患者，可能完全符合某个方案的入组条件，也可能只是轻微不符合，或是完全被随机对照试验（RCT）排除在外。面对这样的情况，这版指南为我们提供了宝贵的参考。通过精读指南，我们都能在指南的某个角落找到相应的答案。这体现了这版指南的临床实践意义。

根据这次指南更新，您认为未来晚期HCC治疗的研究方向应该是怎样的？

刘秀峰教授：根据这次指南更新，我认为未来晚期HCC治疗的研究方向应该着重关注以下几个方面：

首先，我们需要进一步明确不同靶免治疗方案的优劣、适用人群及用药顺序。尽管ASCO指南提供了一些推荐，但现有的研究并没有进行头对头的比较，因此我们无法确定哪种方案在所有情况下都是最佳的。未来研究应致力于探讨不同方案的效果差异，以及它们在特定人群中的适用性，如肝功能Child-Pugh B级的患者。同时，我们也需要关注用药顺序的问题，考虑一线、二线及后续治疗方案的衔接，以及早期转化治疗及辅助治疗的布局。

其次，预测指标的探索是另一个重要方向。目前，我们缺乏能够准确预测晚期肝癌治疗效果的生物标志物。未来研究应致力于发现这些标志物，以便我们能够更好地筛选出可能受益于特定治疗方案的患者，从而提高治疗效果并减少不必要的副作用。

此外，对于肝功能Child-Pugh B级患者的系统治疗选择，我们需要进行更为细致的研究。ASCO指南指出，这部分患者需要谨慎选择治疗方案，但现有的研究并没有充分关注这一人群。未来研究应针对这一特定人群开展，以探索适合他们的有效且安全的治疗方案。

同时，真实世界研究和事后敏感分析也是未来研究的重要组成部分。这些研究能够提供更贴近临床实践的数据，帮助我们更好地了解患者的预后和治疗效果。通过对这些数据的分析，我们可以发现一些新的治疗策略或改善现有方案的方法。

最后，随着治疗理念的变化，中晚期肝癌的局部治疗及对照组的定义也需要重新审视。LAUNCH研究等新的临床试验为我们提供了新的视角和思考方向。未来研究应关注这些变化，并探索如何将这些新的理念和方法融入到我们的临床实践中。

求同存异：指南更新须从患者需求出发，回归患者治疗实际

您对这次ASCO晚期HCC系统治疗指南更新有何总体评价？

刘秀峰教授：这次ASCO晚期HCC系统治疗指南的更新，无疑为我们提供了一份全面且严谨的学术指南。24位全球顶尖专家的参与，确保了指南内容的权威性和前沿性。其中不乏值得我们中国学者和临床医生深入学习和借鉴的地方。这些观点不仅与当前的临床实践和研究紧密相关，更在逐步的探索和求证中展现出其深远意义。

在我看来，求大同存小异是理解和应用这些指南的关键。尽管我们过去已经接触过诸如ASCO和美肝会等指南，但在临床实践中如何有效应用它们，仍是一个值得深入探讨的问题。这种应用上的差距确实存在，但ASCO正在从患者的角度出发积极努力缩短这一差距，弥补这些不足。

同时，我也深感科研、临床实践和临床试验之间的对接至关重要。这本指南通过真实的场景和案例，为我们提供了宝贵的启示和经验。从这个角度来看，ASCO的这本指南无疑为我们树立了一个典范和标杆。

指南究竟意味着什么呢？我认为指南并非一成不变的教条，而是需要不断被打破和更新的。它应该始终为患者服务，除了为医生提供指导外，更应关注患者的实际需求。在系统治疗日益发展的今天，我们面临着诸多困惑和挑战。如何借鉴东西方的肝癌研究成果，将其转化为临床实践的实效，提升患者的预后和治疗效果，是我们需要深入思考的问题。这本指南对此具有很强的借鉴意义，对国家卫生健康委员会和其他相关机构的指南制定也具有积极的参考价值。

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