一文读懂丨肝硬化心肌病的发病机制、诊断与治疗- 大数跨境

国际肝病

2022-01-26

导读：你知道吗？肝硬化也会影响心脏。但由于肝硬化患者存在高动力循环，这可导致心输出量增加，使得心脏收缩功能看起来正常，因此在20世纪60年代以前，肝硬化对心脏功能的影响在很大程度上都被忽视了。

你知道吗？肝硬化也会影响心脏。但由于肝硬化患者存在高动力循环，这可导致心输出量增加，使得心脏收缩功能看起来正常，因此在20世纪60年代以前，肝硬化对心脏功能的影响在很大程度上都被忽视了。1969年，两项开创性研究发现轻度或潜在酒精性心肌病的存在可使心脏功能下降^[1,2]。在随后的20年中，一些研究证实酒精与心脏功能受损息息相关，但直到20世纪80年代末，饮酒导致的心脏功能下降才归因于肝硬化本身，而不是与酒精有关的直接损伤^[3-8]。肝硬化心肌病（CCM）这一术语被用来描述基线心室收缩力正常或增加，但心脏的应激反应减弱的现象。可能的应激包括药物制剂、运动、血容量的突然变化，以及经颈静脉肝门体静脉分流术（TIPS）和肝移植^[9-13]。

肝硬化心肌病的定义和诊断

目前，还没有专门针对CCM、得到广泛认可的诊断标准。2005年蒙特利尔世界胃肠病学大会工作组制定了CCM诊断标准，包括：①收缩功能障碍，尽管基线心输出量和心肌收缩力增加，但对应激或刺激(运动、药物、感染或手术)的心脏反应减弱；②舒张功能障碍，年龄校正E/A比值（早期[E]和晚期[A]心室充盈速度之比）小于1.0，等容舒张时间延长（>80 ms）或减速时间延长（>200 ms）；③支持标准——电生理异常，异常变时性反应，校正后QT间期延长（QTc间期），心肌质量增加，机电不同步和（或）心脏血清学标志物水平异常[脑利钠肽（BNP）和（或）肌钙蛋白I]。然而，并非所有研究者和研究都使用相同的标准组合来进行诊断。因此，临床医生必须依靠综合测试来评估前面描述的特征。

最常见的检查包括心电图，有或无组织多普勒显像（TDI）的超声心动图和血清学标记物。

（一）心电图

十二导联心电图检测到QTc间期延长，这是CCM患者中观察到的最常见的传导异常。据报道，30%~60%的肝硬化患者存在QTc间期延长^[14-17]^。QTc间期延长的患者存在广泛变异，因此多种不同方法可用于校正心率QT间期^[18]。

（二）超声心动图

超声心动图评估实时心脏功能，可以检测心脏收缩和舒张功能障碍。尽管研究表明，肝硬化患者心室壁顺应性降低，心房增大，但肝硬化患者的基线射血分数与对照组相似^[19-21]。在无肝硬化的心衰患者中，舒张功能障碍通常发生在收缩功能障碍之前。这一发现和概念同样适用于肝硬化患者。大多数评估肝硬化患者舒张功能的研究显示，静息时左心室僵硬，肥大^[22]。在患有舒张功能障碍的肝硬化患者中，左心室功能指标E/A比率总是降低。舒张功能障碍是否是应激状态下收缩功能障碍的前兆尚不清楚。

（三）组织多普勒显像

TDI是利用多普勒效应，通过一个或多个心动周期测定心肌速度。TDI已逐渐发展成为一种有用的超声心动图工具，用于定量评估左心室收缩和舒张功能，并可能提高舒张功能障碍的监测能力。与TDA正常的肝硬化患者相比，TDI异常的肝硬化患者腹水更多，白蛋白水平更低，BNP水平更高，QTc间期更长^[23,24]。

（四）应激试验

超声心动图和放射性核素灌注应激试验可以检测刺激反应时心脏收缩功能的障碍。肝硬化患者对应激的反应受损，这已得到重视，尤其是肝硬化腹水和更晚期的肝病患者。然而，这些测试尚未标准化用于CCM的诊断^[25,26]。

（五）血清学标志物

已发现BNP和pro-BNP水平在肝硬化患者中升高，并且与肝病的严重程度、舒张功能障碍和QTc间期延长有关^[27,28]。这些生物标志物是否特异性反映心脏功能障碍，或是否可能由与终末期肝病容量过载导致的心腔扩张引起尚未确定。尽管如此，有报道表明BNP水平升高可能与肝移植的预后有关。需要进一步的研究来验证这些发现^[29]。

自然史和流行病学

由于在无应激状态时患者常无症状和诊断试验的不确定性，因此难以判断CCM的实际患病率。多达50%的肝移植患者在肝移植后出现心功能不全的迹象，早期的一项报告发现，多达7%的患者在术后死于心力衰竭。然而，CCM是否与这些结果存在直接的关系，这一点尚不清楚^[30,31]。有数据显示左心室功能障碍的严重程度与门静脉高压和肝脏合成功能障碍的严重程度相关^[32]。这一发现与其他终末器官（包括脑、肾和肠道以及整体高动力循环）的关系相似。患有CCM的患者随着肝功能恶化，心室对运动或其他应激的收缩反应逐渐减弱，并且QT间期延长加剧。在酒精性肝病的患者中，戒酒可改善肝功能和高动力循环指数。在移植前有CMM证据的患者中，戒酒同样也可以改善肝功能和高动力循环指数。

肝硬化心肌病的发病机制

大多数关于CCM机制的数据来自对胆总管结扎（CBDL）模型的评估^[34-36]，研究主要集中在心肌细胞膜改变、一氧化氮和一氧化碳信号以及炎症介质的改变。

（一）心肌细胞膜改变

给实验动物实施CBDL后，可观察到膜β-肾上腺素能受体系统、心肌收缩力的主要调节因子和膜Ca2+和K+通道功能的变化。β-肾上腺素能受体密度和下游信号传导通道减少，并且由于肝硬化胆固醇水平升高，膜流动性改变进一步抑制了β-肾上腺素能受体密度和下游信号传导通道，降低了心肌收缩性^[37-41]。此外，膜L型钙通道蛋白表达也降低，这会使Ca2+流入细胞减少并降低细胞内Ca2+浓度，从而进一步降低心肌收缩性^[42]。最后，还可发现两种类型的膜K电流减少，即Ca2+非依赖性瞬态外向K+电流和持续延迟整流电流^[43]。膜K+电流的减弱可能延长动作电位，从而延长QT间期。这些都是CCM中QT间期延长的原因。

（二）一氧化氮和一氧化碳的变化

一氧化氮合酶（NOS）三种亚型中的任何一种都可以使全身或心脏局部一氧化氮过量生成，在心脏收缩功能障碍中发挥作用^[44-46]。在接受CBDL的实验动物的心肌细胞中，诱导型NOS过度表达，而其他亚型(内皮或神经元NOS)未见变化。此外，研究发现抑制分离的左心室乳头肌中的NOS，可改善心肌功能^[44-46]。

在CBDL后，除了一氧化氮生成的改变之外，心脏中血红素加氧酶1的表达（负责产生一氧化碳的酶）也增加。此外，血红素加氧酶抑制药（锌原卟啉IX）的治疗可恢复左心室乳头肌的收缩反应^[47]。一氧化氮和一氧化碳合成改变在CCM中的确切机制和作用需要进一步研究。

（三）炎症介质：肿瘤坏死因子α信号

肝脏炎症和细菌易位导致循环肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平和信号传导增加。TNF-α反过来通过核因子KB（NFkB）的活化诱导NOS表达和活化。接受CBDL的实验动物心脏中核因子kB水平增加，核因子kB拮抗药可以改善分离的心肌细胞的功能^[48]。因此，TNF-α可能通过上调NOS而增加一氧化氮，继而损害心脏功能。

临床特征

在没有生理或诱导压力的情况下，CCM的临床表现不明显，甚至没有特殊表现。尽管有不少病例报告和系列研究发现TIPS和移植后存在心脏功能障碍，并且对其临床必表现进行了详细记录，但是这些病例的临床表现是否就是CCM的临床特征尚不明确。研究还发现，腹水患者的心输出量降低会增加患肝肾综合征的风险。此外，舒张功能障碍会影响TIPS后的利尿效果，也可能对生存率产生不利影响^[49]。

肝硬化心肌病的治疗

由于缺乏明确的CCM诊断标准，目前还没有具体的治疗建议。此外，很少有人对该综合征的任何表现进行治疗性研究^[50-53]。对于心电图上QTc间期延长和（或）超声心动图舒张功能障碍的患者，应更多注意肝硬化中常用的特殊药物（抗抑郁药、抗生素、抗真菌药等），这些药物可以延长QTc间隔时间。在一些应激情况(心脏手术、TIPS、感染、出血等)下，这些患者更容易出现心脏功能障碍，需要对心脏症状保持格外警惕。出现心力衰竭迹象的患者应考虑治疗，治疗原则与充血性心力衰竭的非肝硬化患者相似。基于肝硬化患者相对的血管舒张状态、低血压和灌注不足加重的风险，降低心脏负荷时应慎重。常规螺内酯治疗肝硬化腹水是否对心功能有益，尚未有研究^[54]。

肝移植对CCM的作用尚未完全确定。一项小型单中心研究发现，肝移植后CCM的症状得到缓解。然而，其他研究表明，移植前舒张功能障碍与移植后不良预后有关^[55]。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Gould L, et al: Cardiac hemodynamics in alcoholic patients with chronic liver disease and a presystolic gallop. J Clin Invest48(5):860–868.

2. Regan TJ, et al: Ventricular function in noncardiacs with alcoholic fatty liver: role of ethanol in the production of cardiomyopathy. J Clin Invest 48(2):397–407.

3. Liu H, et al: Cardiac and vascular changes in cirrhosis: pathogenic mechanisms. World J Gastroenterol 12(6):837–842.

4. Laleman W, et al: Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice. Liver Int 25(6):1079–1090.

5. Moreau R, et al: Abnormal tissue oxygenation in patients with cirrhosis and liver failure. J Hepatol 7(1):98–105.

6. Wong F: Cirrhotic cardiomyopathy. Hepatol Int 3(1):294–304.

7. Ma Z, Lee SS: Cirrhotic cardiomyopathy: getting to the heart of the matter. Hepatology 24(2):451–459.

8. Alqahtani SA, et al: Cirrhotic cardiomyopathy. Semin Liver Dis28(1):59–69.

9. Frith J, Newton JL: Autonomic dysfunction in chronic liver disease. Liver Int 29(4):483–489.

10. Hendrickse MT, et al: Natural history of autonomic neuropathy in chronic liver disease. Lancet 339(8807):1462–1464.

11. Oliver MI, et al: Autonomic dysfunction in patients with nonalcoholic chronic liver disease. J Hepatol 26(6):1242–1248.

12. Jones DE, et al: Impaired cardiovascular function in primary biliary cirrhosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 298(5):G764–G773.

13. Osztovits J, et al: Chronic hepatitis C virus infection associated with autonomic dysfunction. Liver Int 29(10):1473–1478.

14. Bernardi M, et al: Q-T interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity, and etiology of the disease and possible pathogenetic factors. Hepatology 27(1):28–34.

15. Bernardi M, et al: QT interval prolongation in liver cirrhosis: innocent bystander or serious threat? Expert Rev Gastroenterol Hepatol6(1):57–66.

16. Genovesi S, et al: QT interval prolongation and decreased heart rate variability in cirrhotic patients: relevance of hepatic venous pressure gradient and serum calcium. Clin Sci 116(12):851–859.

17. Bal JS, Thuluvath PJ: Prolongation of QTc interval: relationship with etiology and severity of liver disease, mortality and liver transplantation. Liver Int 23(4):243–248.

18. Henriksen JH, et al: Dyssynchronous electrical and mechanical systole in patients with cirrhosis. J Hepatol 36(4):513–520.

19. Wiese S, et al: Cardiac imaging in patients with chronic liver disease. Clin Physiol Funct Imaging. doi:10.1111/cpf.12311.

20. Kelbaek H, et al: Cardiac performance in patients with asymptomatic alcoholic cirrhosis of the liver. Am J Cardiol 54(7):852–855.

21. Wiese S, et al: Cirrhotic cardiomyopathy: pathogenesis and clinical relevance. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 11(3):177–186.

22. Wong F, et al: Prevalence of diastolic dysfunction in cirrhosis and its clinical significance. Hepatology 54:121A.

23. Falletta C, et al: Diastolic dysfunction diagnosed by tissue Doppler imaging in cirrhotic patients: prevalence and its possible relationship with clinical outcome. Eur J Intern Med 26(10):830–834.

24. Karagiannakis DS, et al: Diastolic cardiac dysfunction is a predictor of dismal prognosis in patients with liver cirrhosis. Hepatol Int8(4):588–594.

25. Torregrosa M, et al: Cardiac alterations in cirrhosis: reversibility after liver transplantation. J Hepatol 42(1):68–74.

26. Wong F, et al: The cardiac response to exercise in cirrhosis. Gut49(2):268–275.

27. Kivimäki M, Steptoe A. Effects of stress on the development and progression of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol;15(4):215-229.

28. Pimenta J, et al: B-type natriuretic peptide is related to cardiac function and prognosis in hospitalized patients with decompensated cirrhosis. Liver Int 30(7):1059–1066.

29. Saner FH, et al: High brain-natriuretic peptide level predicts cirrhotic cardiomyopathy in liver transplant patients. Transpl Int24(5):425–432.

30. Zardi EM, et al: Cirrhotic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol56(7):539–549.

31. Myers RP, Lee SS: Cirrhotic cardiomyopathy and liver transplantation. Liver Transpl 6(4 Suppl1):S44–S52.

32. Henriksen JH, Møller S: Cardiac and systemic haemodynamic complications of liver cirrhosis. Scand Cardiovasc J 43(4):218–225.

33. Voiosu AM, et al: Prevalence and impact on survival of hepatopulmonary syndrome and cirrhotic cardiomyopathy in a cohort of cirrhotic patients. Liver Int 35(12):2547–2555.

34. Lee SS, et al: Desensitization of myocardial beta-adrenergic receptors in cirrhotic rats. Hepatology 12(3 Pt 1):481–485.

35. Ma Z, et al: Membrane physical properties determine cardiac betaadrenergic receptor function in cirrhotic rats. Am J Physiol 267(1 Pt 1):G87–G93.

36. Ma Z, et al: Differential effects of jaundice and cirrhosis on betaadrenoceptor signaling in three rat models of cirrhotic cardiomyopathy. J Hepatol 30(3):485–491.

37. Ma Z, et al: Role of altered beta-adrenoceptor signal transduction in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in rats. Gastroenterology 110(4):1191–1198.

38. Ma Z, et al: Effects of altered cardiac membrane fluidity on betaadrenergic receptor signalling in rats with cirrhotic cardiomyopathy. J Hepatol 26(4):904–912.

39. Ceolotto G, et al: An abnormal gene expression of the betaadrenergic system contributes to the pathogenesis of cardiomyopathy in cirrhotic rats. Hepatology 48(6):1913–1923.

40. Gerbes AL, et al: Evidence for down-regulation of beta-2-adrenoceptors in cirrhotic patients with severe ascites. Lancet 1(8495):1409–1411.

41. Ward CA, et al: Altered cellular calcium regulatory systems in a rat model of cirrhotic cardiomyopathy. Gastroenterology 121(5):1209–1218.

42. Jaue DN, et al: Cardiac muscarinic receptor function in rats with cirrhotic cardiomyopathy. Hepatology 25(6):1361–1365.

43. Ward CA, et al: Potassium currents in atrial and ventricular myocytes from a rat model of cirrhosis. Am J Physiol 273(2 Pt 1):G537–G544.

44. García-Estañ J, et al: Nitric oxide and renal and cardiac dysfunction in cirrhosis. Clin Sci 102(2):213–222.

45. van Obbergh L, et al: Cardiac modifications occurring in the ascitic rat with biliary cirrhosis are nitric oxide related. J Hepatol 24(6):747–752.

46. Liu H, et al: Contribution of nitric oxide to the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats. Gastroenterology118(5):937–944.

47. Liu H, et al: Role of heme oxygenase-carbon monoxide pathway in pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in the rat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 280(1):G68–G74.

48. Liu H, Lee SS: Nuclear factor-κB inhibition improves myocardial contractility in rats with cirrhotic cardiomyopathy. Liver Int28(5):640–648.

49. Krag A, et al: Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites. Gut 59(1):105–110.

50. Pozzi M, et al: Cardiac, neuroadrenergic, and portal hemodynamic effects of prolonged aldosterone blockade in postviral Child A cirrhosis. Am J Gastroenterol 100(5):1110–1116.

51. Orii R, et al: Effects of amrinone on ischaemia-reperfusion injury in cirrhotic patients undergoing hepatectomy: a comparative study with prostaglandin E1. Br J Anaesth 85(3):389–395.

52. Henriksen JH, et al: Acute non-selective beta-adrenergic blockade reduces prolonged frequency-adjusted Q-T interval (QTc) in patients with cirrhosis. J Hepatol 40(2):239–246.

53. Zambruni A, et al: Effect of chronic beta-blockade on QT interval in patients with liver cirrhosis. J Hepatol 48(3):415–421.

54. Pozzi M, et al: Time-course of diastolic dysfunction in different stages of chronic HCV related liver diseases. Minerva Gastroenterol Dietol 51(2):179–186.

55. Batra S, et al: The impact of left ventricular hypertrophy on survival in candidates for liver transplantation. Liver Transpl20(6):705–712.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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