丙型肝炎病毒（HCV）基因型和亚型众多，分布具有显著的地域差异[1]。我国主要流行的基因型为1、2、3、6型；其中，西北地区以基因1、2、3型为主，基因3a亚型比例高于基因3b亚型[2]，新疆地区HCV基因型分布呈多样性，少数民族基因3型比例较汉族比例高[3]。
除基因型分布的地区差异，伴有肾功能损害等合并症的患者属于HCV感染的特殊人群，在直接抗病毒药物（DAA）的临床试验中一般不予纳入，然而在真实世界中，这些特殊人群的治疗往往是抗HCV治疗的难点。因此，有关DAA在中国丙型肝炎患者的真实世界研究至关重要。
2021年11月，西安交通大学第二附属医院纪泛扑教授在《中华肝脏病杂志》发表了一项真实世界研究成果，填补了我国西北地区慢性丙型肝炎（CHC）DAA治疗真实世界数据的空白[4]。
该项研究共纳入143例来自我国西北地区的CHC患者，包括基因3型、失代偿期肝硬化、合并肾损害等特殊人群。患者接受12周索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL）单用或联合利巴韦林（RBV）治疗，意向治疗（ITT）分析显示，所有患者治疗结束后12周持续病毒学应答率（SVR12）为96.5%，符合研究方案（PP）分析SVR12为100%，同时安全性良好，获得SVR12患者的肝脏生化指标明显改善。
研究设计和方法
该项研究为多中心、前瞻性、真实世界研究，纳入了2018年6月至2019年9月我国西北地区10家临床研究中心的143例CHC患者。所有患者接受SOF/VEL（400 mg/100 mg）治疗，失代偿期肝硬化或基因3型患者联合RBV（900~1200 mg），治疗持续12周。
全部患者在基线、治疗4周、治疗结束和治疗结束后12周进行血常规、肝功能、甲胎蛋白、HCV RNA检测，部分患者在基线、治疗结束和治疗结束12周进行肾功能、肝纤维化无创检测。主要研究终点为SVR12和安全性，次要研究终点为治疗结束12周较治疗前血清总胆红素、丙氨酸转氨酶（ALT）、白蛋白、甲胎蛋白、血常规和Child-Pugh评分的变化，分别采用ITT和PP分析计算SVR。
研究结果
在纳入分析的143例患者中，4例失访，1例治疗结束随访期间死亡，最终138例患者纳入PP分析。如表1所示，患者中位年龄53岁，男性占53.6%，74例（53.6%）患者基线存在肝硬化（Child-Pugh A、B、C级分别为63、9、2例，其中11例为失代偿期肝硬化），22例（15.9%）患者为基因3型，14例（10.14%）患者HBsAg阳性，7例（5.07%）患者既往接受过治疗（以干扰素为基础治疗方案）。
表1. 患者基线时主要临床特征
病毒学分析显示，在治疗过程中，96例患者治疗4周时HCV RNA阴转。随访超过12周的138例患者均获得SVR12。ITT分析显示，治疗结束时病毒学应答率为98.6%（141/143），SVR12为96.5%（138/143）；PP分析显示，治疗结束时病毒学应答率和SVR12均为100%（138/138）。值得一提的是，需要重点关注的特殊人群患者——合并肝硬化、基因3型的CHC患者均获得SVR12。
生化指标分析显示，与基线相比，患者的总胆红素、ALT及甲胎蛋白水平在治疗结束12周均有显著降低；白蛋白水平和血小板计数有显著升高；肝硬化患者的Child-Pugh评分有所改善（见图1），其中A级患者比例增加，B级患者比例降低，C级患者清零。
图1. 合并肝硬化的CHC患者在治疗过程中肝功能分级的变化
共9例患者基线时肾小球滤过率（eGFR）＜80 ml/min/1.73 m2，其中两例为中重度肾损害患者，均为基因2型且合并肝硬化。两名患者接受SOF/VEL治疗结束12周后血清肌酐水平显著下降，eGFR水平回升，肾功能明显改善（见图2）。
图2. 2例中重度慢性肾脏病患者肾功能的动态变化
完成12周随访的138例患者中，有40例（29.0%）出现至少一种不良事件。其中，1例患者治疗结束随访期间因食道静脉曲张破裂出血死亡；2例患者出现严重不良反应，包括1例基因3b型患者因前列腺增生同时服用坦索罗辛缓释胶囊出现药物相互作用，导致颜面、双下肢重度水肿，服用利尿剂后水肿缓解，没有中断DAA治疗[5]，另1例基因2a型患者治疗2周自觉乏力，治疗过程乏力症状进行性加重，于治疗第9周短暂中断治疗，1周后重新服药，停药后乏力症状完全消失。常见不良事件为贫血、乏力和失眠，联合使用RBV患者更容易出现血红蛋白下降。
总结
该项研究结果显示，SOF/VEL单用或联合RBV在我国西部地区的CHC患者中耐受性良好、疗效佳，且SVR12率不受基线因素，包括性别、年龄、既往干扰素治疗经历、基因型、病毒载量、肝功能状况（代偿期和失代偿期肝硬化）的影响。尽管本研究队列人群的肝病较为严重，基线肝硬化比例高达53.6%且基因3型比例较高，但所有完成治疗的患者均获得SVR12。此外，在合并肝硬化、肾功能损害的CHC患者中，观察到肝功能、肾功能的显著改善。
需要注意的是，该项研究中HCV基因型分布及肝硬化比例与全国的流行病学调查数据存在一定的差异，主要原因可能与基因1型无肝硬化或代偿期肝硬化患者选择含有蛋白酶抑制剂方案治疗有关。
2021年，我们非常欣喜地看到越来越多的中国丙肝真实世界数据的发表。2022年，我们期待更多同道以丙肝治愈为目标，不忘初心，砥砺前行！
参考文献：（上下滑动查看更多）
1. Blach S, Zeuzem S, Manns M, et al. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study[J]. The lancet Gastroenterology & hepatology, 2017, 2(3): 161-176.
2. Chen Y, Yu C, Yin X, et al. Hepatitis C virus genotypes and subtypes circulating in Mainland [J]. Emerging microbes & infections, 2017, 6(1): 1-7.
3. Anaerguli M, He L, Zheng R J, et al. Distribution characteristics of hepatitis C virus genotypes in Xinjiang[J]. Zhonghua gan Zang Bing za zhi= Zhonghua Ganzangbing Zazhi= Chinese Journal of Hepatology, 2020, 28(6): 494-498.
4. Rizzetto M, Ciancio A. Epidemiology of hepatitis D[J]. Semin Liver Dis. 2012 Aug;32(3):211-9. doi: 10.1055/s-0032-1323626.
5. Li Y P, Yang Y, Wang M Q, et al. Facial and bilateral lower extremity edema due to drug-drug interactions in a patient with hepatitis C virus infection and benign prostate hypertrophy: A case report[J]. World Journal of Clinical Cases, 2020, 8(15): 3372.
（来源：《国际肝病》编辑部）