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权威发布丨成人乙型肝炎疫苗接种专家建议

国际肝病

2024-07-25

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中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会中华预防医学会感染性疾病防控分会

通信作者

崔富强，北京大学公共卫生学院卫生检验学系，北京 100191，Email：cuifuq@126.com

高志良，中山大学附属第三医院感染性疾病科，广州 510630，Email：gaozhl@mail.sysu.edu.cn

摘要

为了实现2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标，发挥乙型肝炎疫苗接种降低乙型肝炎病毒新发感染的作用，中华预防医学会组织专家制定了《成人乙型肝炎疫苗接种专家建议》。本建议旨在科学地指导成人乙型肝炎疫苗接种，提升人群免疫屏障、降低乙型肝炎病毒感染率和乙型肝炎发病率。

背景

乙型肝炎（乙肝）是由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的肝脏疾病。HBV具有较高的传染性，可在环境表面保持传染性至少7 d。本病的潜伏期通常为45~180 d，平均60~90 d^[1-2]。HBV表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性者被认为有传染性^[3-4]，但血清HBV DNA高水平或HBV e抗原阳性感染者的传染性更强。HBV感染者，包括急性乙肝、慢性乙肝、乙肝相关肝硬化和肝细胞癌、HBV携带者和HBsAg携带者。HBV主要通过母婴传播、血液传播和性接触传播。未获得有效免疫的人群对HBV都具有易感性。慢性HBV感染者可以没有任何临床症状，出现肝炎活动或进展期肝病患者可有上腹部不适、乏力、纳差、黄疸等症状，以及肝大、脾大、肝掌、蜘蛛痣和腹水等体征。慢性乙肝患者肝硬化的发生率为每年2%~10%，肝硬化患者肝细胞癌发生率为每年3%~6%。HBV血清学标志物和HBV DNA是确诊HBV感染的重要参考指标^[5]。

影响HBV感染者的转归因素很多，感染HBV时的年龄是影响慢性化的主要因素。感染HBV时的年龄越小，越容易发展成为慢性感染者；感染时年龄越大，感染后出现临床症状的比例越高。新生儿及1岁以下婴幼儿的HBV感染慢性化风险为90%，而成人HBV感染慢性化风险<5%^[6-7]。成人通过性接触、不安全注射或血液传播感染HBV很常见，特别是一些人群具有感染HBV的高风险，如注射毒品者、器官移植患者、经常接受输血或血液制品人员、免疫功能低下者、职业易发生外伤者、HBsAg阳性者家庭成员、糖尿病患者、肾透析患者、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、慢性肝病患者、男男同性性行为者和多个性伴侣者等均比一般人群感染HBV的风险高，这些人群称为感染HBV的高危人群^[5]。

根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）最新估计，截至2022年，全球约有2.54亿人为慢性HBV感染者，HBsAg流行率为3.3%。尽管接种乙肝疫苗有效降低了人群的HBV感染率，但2022年全球仍有123万的HBV新发感染病例^[8-10]，110万的HBV相关疾病导致的死亡^[10-11]。据估计，2019年中国因HBV引起的急性乙肝、肝硬化和其他慢性肝病及癌症的年龄标化死亡率分别为0.16/10万、2.16/10万和5.76/10万[12]。中国已经从HBV高流行区降至为中流行区，1~59岁人群HBsAg流行率从1992年的9.8%下降至2006年的7.2%^[13]，2020年全国血清流行病学调查1~69岁人群HBsAg流行率估计为5.86%。我国乙肝疫苗纳入儿童计划免疫以后出生人群的HBsAg流行率已降至较低水平，但成人HBsAg流行率仍处于较高水平。由于育龄妇女的HBsAg流行率仍在5%左右，我国乙肝母婴传播风险仍持续存在，加上成人中有大量的感染HBV的高危人群，因此，降低乙肝感染仍然面临巨大挑战。

WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的总体目标：按2015年基线资料，到2030年实现慢性乙肝发病率减少90%、死亡率降低65%^[14]。接种乙肝疫苗是预防HBV感染最有效的措施，有研究显示，我国15~59岁人群1979—2006年乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）阳性率虽有明显升高，但人群易感性仍高达37.97%^[15-16]，提示我国成年人群的HBV易感率仍较高，存在发生HBV感染的潜在风险，影响我国实现WHO提出的消除乙肝的目标。为加快实现2030年全球消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标，中华预防医学会于2023年组织国内从事疾病预防控制和临床专家，制定了本建议，旨在提高成人乙肝疫苗接种率，减少HBV感染的发生，尽早推动实现消除乙肝的目标。本建议有助于各级疾病预防控制和医疗机构的医师，在成人接种乙肝疫苗实践中做出合理决策，但并非强制性要求。随着成人接种乙肝疫苗的研究进展和新证据的积累，本建议将不断更新。

成人乙肝疫苗接种的必要性和可行性

（一）成人乙肝疫苗接种的必要性

成人接种乙肝疫苗，不仅可以减少成人自身感染HBV的风险，进一步降低HBV感染率，减少乙肝相关并发症和死亡，还可减少母婴传播HBV的机会，是消除乙肝的重要措施之一^[2,17]，具有很好的安全性、有效性和成本效益。

1. 成人乙肝发病率较高。2012年后我国急性乙肝年报告发病率整体呈下降趋势，报告急性乙肝病例在各年龄组均有发生，但主要集中在青壮年人群。45~49岁年龄组人群报告急性乙肝发病率最高，为2.98/10万，其次为35~39岁和40~44岁年龄组，报告发病率分别为2.94/10万和2.93/10万^[18]。

2. 成人乙肝疫苗接种率低。全球2022年儿童乙肝疫苗3针全程接种率达到84%^[19]，我国12月龄内儿童3针全程接种率多年均保持在96%以上达到了较高的接种率水平。成人乙肝疫苗的接种率相对较低。有调查显示，河北省18~60岁成人乙肝疫苗接种率仅为14.7%^[20]，宁波市有约半数的成人未完成接种^[21]。

3. 成人HBV易感率较高。我国成人中未获得免疫保护的比例较高^[15]，存在感染HBV的潜在风险^[16]。有调查显示，我国15~59岁人群易感率仍较高^[15]。

4. 有基础疾病患者感染HBV会加重病情成人感染HBV后，虽然发生慢性化的比例较低但有慢性基础疾病的人群感染HBV后发生并发症的危险较大，预后较差。如糖尿病患者感染HBV后，其发生原发性肝癌或肝硬化死亡的概率较一般人群高2~3倍^[22]。

5. 育龄妇女存在母婴传播的潜在风险。育龄妇女感染HBV后，存在母婴传播的风险，因此，成人接种疫苗，可预防育龄妇女感染HBV，进一步减少母婴传播的发生。

（二）成人乙肝疫苗接种的可行性

1. 接种乙肝疫苗安全。乙肝疫苗具有较高的安全性。国内报道儿童接种乙肝疫苗后不良反应报告发生率仅为7.92/100万，局部不良反应主要表现为局部红肿、硬结和疼痛等；全身不良反应主要为发热、头痛和关节痛等，严重者可为过敏性休克^[23]。成人接种乙肝疫苗安全性好，发生不良反应的概率低^[24-25]。接种疫苗后局部不良反应主要为红斑、硬结、肿胀，一般较轻、短暂且主要是注射部位，全身不良反应如乏力、低烧、头痛和呕吐等少见^[26]。血液透析患者、慢性肾病患者、HIV感染者、吸毒人群、美沙酮维持治疗患者等特殊人群接种乙肝疫苗后安全性也较好^[27-36]。接种乙肝疫苗前不筛查HBV血清学指标也是安全的^[37]。

2. 接种乙肝疫苗有效。接种疫苗后效果非常显著。中国疾病预防控制中心在北京市和浙江等省筛选HBsAg、抗-HBs和乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）3项指标均阴性的20~49岁成人，比较了不同剂量（10 μg和20 μg）、不同表达系统[酿酒酵母与中国仓鼠卵巢细胞（Chinese hamster ovary cells，CHO）]、不同免疫程序（0，1，2月、0，1，3月、0，1，6月和0，1，12月）乙肝疫苗免疫效果，抗-HBs阳转率为72%~100%，20 μg疫苗抗-HBs阳转率高于10 μg，0，1，6月和0，1，12月程序应答率高于0，1，2月和0，1，3月程序^[25,38]，20~49岁成人接种乙肝疫苗具有良好的免疫原性^[39]。有研究显示，乙肝疫苗在糖尿病人群中具有很好的安全性和免疫原性^[40]。血液透析患者、慢性肾病患者、HIV感染者、吸毒人群、美沙酮维持治疗患者等特殊人群接种乙肝疫苗后，其免疫应答效果良好^[27-36]。影响成人乙肝疫苗免疫效果的主要因素包括年龄肥胖、基础性疾病等。

3. 接种疫苗的成本效益比高。国内外很多研究都证实，接种乙肝疫苗的成本效益比高，是值得推广的公共卫生干预策略。在中国21~59岁成人中开展乙肝疫苗普遍接种的成本效益数学模型分析显示，该人群的普遍接种较筛查后接种可获得好的成本效益比，且21~39岁人群的接种效益好于40~59岁人群^[41]。

我国乙肝疫苗的接种策略

（一）疫苗的研发和应用

国外乙肝疫苗的研制始于1971年^[42]，我国始于1973年。1985年国产的乙肝血源性疫苗正式生产上市使用，1998年我国停止血源性乙肝疫苗生产，在2000年停止使用。1992年我国研制成功重组CHO细胞乙肝疫苗。1995年，我国引进美国默沙东公司的重组酿酒酵母乙肝疫苗生产工艺，生产重组酵母乙肝疫苗。2004年重组汉逊酵母乙肝疫苗也批准在我国上市使用^[43]。目前上市的重组乙肝疫苗有酿酒酵母汉逊酵母和CHO细胞3种，免疫保护效果相似。

2017年，美国食品和药物管理局批准了接种2剂次程序的乙肝疫苗（Heplisav-B-Dynavax）仅用于18岁以上的成年人，2剂间隔为1个月，抗原量为20 μg。此前，在美国上市的疫苗均需按3剂次接种。Engerix-B（婴儿和青少年剂型抗原量为10 μg，成人剂型抗原量为20 μg）和Recombivax HB（儿童和青少年剂型抗原量为5 μg，20岁以上成人剂型抗原量为10 μg）可用于不同年龄段的人群接种。甲型和乙型肝炎联合疫苗（Twinrix）含有与Engerix-B相同的抗原成分，仅限用于成人^[44]。

目前，我国可用于成人接种的乙肝疫苗有3种不同品种的接种剂量等详细情况见表1。

（二）接种策略与措施

接种乙肝疫苗是保护易感者避免HBV感染最有效的措施^[45-46]。对于意外暴露于HBV的易感人群，如无或不清楚是否有抗-HBs者，及时注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis Bimmunoglobulin，HBIG）并联合接种乙肝疫苗可有效起到预防感染的作用^[6]。我国1992年将新生儿乙肝疫苗纳入免疫规划管理，接种疫苗自费；2002年新生儿乙肝疫苗纳人免疫规划，疫苗免费，个人需支付接种费；2005年，新生儿接种乙肝疫苗完全免费：2005、2010、2015、2019和2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》均建议高危人群接种乙肝疫苗；2009—2011年开展了对15岁以下儿童补种乙肝疫苗的工作；2010年后全国开始实施对HBsAg阳性母亲所生的新生儿联合接种HBIG和乙肝疫苗：2012年，新生儿乙肝疫苗免疫用10 μg代替5 μg；2016年，更新乙肝疫苗免疫程序及说明；2017年，启动HBsAg阳性母亲所生儿童免疫后进行免疫学监测试点；《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》提出HBV DNA>2×105 IU/ml母亲在孕期24~28周使用抗病毒药物预防母婴传播等。《预防艾滋病、梅毒和乙型肝炎母婴传播工作规范（2020年版）》规定孕产妇孕中、晚期血清HBV DNA>2×105 IU/ml，于孕28周开始抗病毒治疗；对于HBV DNA>2×10⁹ IU/ml的孕产妇可于孕24周开始抗病毒治疗^[47],《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》则建议妊娠中晚期HBV DNA>2×10⁵ IU/ml，在充分沟通并知情同意的基础上，于妊娠第24~28周开始应用替诺福韦酯抗病毒治疗^[5]。

（三）流行病学监测

为评价乙肝风险人群、疾病负担、防控成果等重要流行病学数据，我国分别于1979、1992、2006、2014和2020年开展了5次具有全国代表性的乙肝血清流行病学调查。数据显示，乙肝疫苗纳人国家免疫规划前，新生儿通过母婴传播感染HBV是我国慢性HBV感染的主要来源。2002年乙肝疫苗纳人国家免疫规划后随着新生儿乙肝疫苗首剂及时接种率和全程接种率的提升，以及乙肝母婴阻断措施的不断完善2014年我国5岁以下儿童HBsAg流行率已降至0.32%，15岁以下儿童HBsAg流行率已低于1%但由于疫苗应用前出生人群的HBV感染人数众多，目前我国30岁以上人群的HBsAg阳性率约8%，依然较高^[48]。

成人乙肝疫苗接种的建议

建议1：所有18~59岁无乙肝疫苗接种史和HBV感染史者应接种乙肝疫苗，接种程序为0，1，6月接种3针，接种部位为上臂三角肌，肌内注射。

建议2：有感染HBV高风险因素的≥60岁成人应接种乙肝疫苗。

建议3：无感染HBV高风险因素的≥60岁成人可接种乙肝疫苗。

建议4：成人在接种乙肝疫苗前可不筛查HBV相关指标。对已知HBsAg阳性或抗-HBs阳性者，无需再接种。对乙肝疫苗接种史和HBV感染史不详者，可在接种首剂乙肝疫苗前采血检测血清HBV标志物，同时接种首剂疫苗，如HBsAg或抗-HBs阳性者，可不再接种第2和第3剂乙肝疫苗；如果检测结果均阴性，按计划完成第2和第3剂接种。

建议5：一般人群在完成乙肝疫苗全程接种后，可不检测抗-HBs。但对高危人群，应在接种最后1剂后1~2月检测抗-HBs，如抗-HBs<10 mIU/ml，应再接种3剂20 μg乙肝疫苗，或1剂60 μg重组酵母乙肝疫苗，并于完成第2次接种程序后1~2月检测血清抗-HBs；如仍无应，可再接种1剂60 μg重组酵母乙肝疫苗。

建议6：一般成人在完成乙肝疫苗全程接种后，无需加强免疫。但对于持续暴露高危因素(如血液透析)或免疫功能低下患者，应每年检测抗-HBs，如抗-HBs降至10 mIU/ml以下，可加强免疫。

建议7：成人接种乙肝疫苗最好用同品种疫苗，如首剂接种的乙肝疫苗种类不详或同品种疫苗短缺，则第2或第3剂可用其他疫苗。

建议8：对于未按程序完成全程免疫者，应尽快补齐未接种剂次，无需重新开始接种。第2剂与首剂接种至少间隔4周，第3剂与第2剂至少间8周，与首剂至少间隔16周。

建议9：未接种过乙肝疫苗或HBV血清学标志物均阴性的肿瘤患者、血液透析患者、慢性肾病患者、HIV感染者、吸毒人群、美沙酮维持治疗患者等特殊人群应尽早接种乙肝疫苗并增加接种次数或剂量，注射剂次分别为0，1，2，6月，每剂20 μg。

建议10：意外暴露HBV者如接种过乙肝疫苗并有应答者（抗-HBs>10 mIU/ml），可不再接种HBIG或乙肝疫苗。如未接种过乙肝疫苗，或虽接种过乙肝疫苗，但抗-HBs<10 mIU/ml，或疫苗接种史不详者，应立即注射HBIG 200~400 IU同时在不同部位接种1剂20 μg乙肝疫苗，于1和6个月后分别接种第2剂和第3剂20 μg乙肝疫苗。

建议11：对计划接受手术治疗的患者，如器官移植手术者等，建议结合患者病史、实验室检查结果，由临床专业人员确定是否接种乙肝疫苗。

建议12：成人接种乙肝疫苗，可在属地卫生行政部门备案的成人疫苗接种单位，或设立成人接种门诊的儿童预防接种单位就近接种；成人检测乙肝血清学指标可就近选择有检测能力的医院社区卫生服务中心。检测指标建议为HBsAg、抗-HBs和抗-HBc 3项；成人接种乙肝疫苗可咨询当地的疾病预防控制机构和预防保健单位的医师或各级医疗机构中从事病毒性肝炎防治工作的专业人员，专业人员可根据检测结果并参考本建议做出推荐建议或健康指引。

执笔专家（按拼音排序）：崔富强（北京大学公共卫生学院）、杜娟（北京大学公共卫生学院）、方钟燎（广西疾病预防控制中心）、高志良（中山大学附属第三医院）、李杰（北京大学医学部病原生物学系）、林炳亮（中山大学附属第三医院）、刘志华（南方医科大学南方医院）；卢庆彬（北京大学公共卫生学院）、饶慧瑛（北京大学人民医院）、沈立萍（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）、吴疆（北京市疾病预防控制中心免疫预防所）、周乙华（南京鼓楼医院）、庄辉（北京大学医学部病原生物学系和感染病中心）

参与讨论的专家（按拼音排序）：党双锁（西安交通大学第二附属医院）、窦晓光（中国医科大学附属盛京医院）、冯子健（中华预防医学会）、何剑峰（广东疾病预防控制中心）、梁晓峰（暨南大学康泰生物疫苗产业研究院）、毛小荣（兰州大学第一医院）、王富珍（中国疾病预防控制中心免疫规划中心）、王华庆（中国疾病预防控制中心免疫规划中心）、徐爱强（山东省疾病预防控制中心）、徐小元（北京大学第一医院）、尹遵栋（中国疾病预防控制中心免疫规划中心）、郑徽（中国疾病预防控制中心免疫规划中心）

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（来源：中华肝脏病杂志）

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