NAFLD相关肝癌的临床特征、监测、治疗分配和结局的回顾和荟萃分析

全球近三分之一的人口患有NAFLD，其中约20%的人患有非酒精性脂肪性肝炎，其可能发展为肝硬化和肝细胞癌。在美国和欧洲部分地区，NAFLD是肝细胞癌增长最快的原因，预计将与全球肥胖流行并行呈指数增长。

然而，NAFLD相关肝细胞癌与其他原因相关肝细胞癌之间临床表现和结局的相关数据存在矛盾。相关研究显示，与其他原因导致的肝细胞癌相比，NAFLD相关肝细胞癌患者的临床表现出现更晚，生存率更低，而其他研究报道了类似的临床表现和更高的生存率。此外，NAFLD相关的肝细胞癌与其他原因引起的肝细胞癌相比，其临床特征和预后尚不清楚。

新加坡学者对相关数据库既往的数据进行回顾分析，目的是确定NAFLD相关肝细胞癌的患病率、临床特征、监测率、治疗分配和结局。

在这项系统回顾和荟萃分析中，研究者在MEDLINE和Embase数据库中搜索了从建库到2022年1月17日的文章，以比较NAFLD相关肝细胞癌与其他原因引起的肝细胞癌的临床特征和结局。研究者纳入了横断面和纵向观察性研究，排除了儿科研究。研究层面的数据是从已发表的报告中提取的。

主要结局为：（1）继发于NAFLD的肝细胞癌的比例；（2）与其他原因相关的肝细胞癌的患者和肿瘤特征的比较；（3）监测、治疗分配、NAFLD相关肝细胞癌与非NAFLD相关肝细胞癌的总生存期和无病生存结局。

研究者使用广义线性混合模型分析比例数据；对NAFLD相关肝细胞癌和非NAFLD相关肝细胞癌进行两两荟萃分析，以获得比值比（OR）或平均差异；使用危险比（HR）汇总分析来评估生存结局。

图1. 世界范围内NAFLD相关肝细胞癌的比例（按世卫组织区域划分）

在已确定的3631项记录中，有61项研究（从1980年1月至2021年5月；94636例）符合纳入标准。总体来说，15.1%的肝细胞癌病例继发于NAFLD（95%CI：11.9%~118.9%）。NAFLD相关的肝细胞癌患者年龄较大（P＜0.0001）、BMI较高（P＜0.0001），更有可能出现代谢相关的并发症[糖尿病（P＜0.0001）、高血压（P＜0.0001）、高脂血症（P＜0.0001）或心血管疾病（P=0.0055）]（表1）。

表1. NAFLD相关肝细胞癌与其他原因引起的肝细胞癌的临床和肿瘤学特征

与继发于其他原因的肝细胞癌患者相比，NAFLD相关肝细胞癌患者中无肝硬化的比例更高（14.6% vs. 38.5%，P<0.0001）。HBV相关的无肝硬化伴随肝细胞癌患者比例为21.7%（14.0%～31.9%），HCV相关的比例为6.4%（2.1%～17.6%），酒精相关性肝癌的比例为9.1 %（4.0%～19.0%；图2 A）。NAFLD相关肝细胞癌与其他原因肝细胞癌相比，不伴肝硬化的比例较高（OR=3.71，95%CI：2.46～5.59；P＜0.0001）。

图2. 肝细胞癌患者的比例

NAFLD相关的肝细胞癌患者肿瘤直径更大（平均差0.67 cm，95% CI：0.35～0.98；P=0.0087），更容易出现结节病变（OR=1.36，95%CI：1.19～1.56；P= 0.003）（表1），然而在BCLC分期、TNM分期、AFP浓度、ECOG分级等方面的差异没有统计学意义。

NAFLD相关肝细胞癌患者进行监测的比例（32.8%，95%CI：12.0%～63.7%）低于其他原因引起的肝细胞癌患者（55.7%，95%CI：24.0%～83.3%；P＜0.0001；图2 B）。NAFLD相关肝细胞癌患者与其他原因导致的肝细胞癌患者在治疗分配（药物治疗、姑息性治疗和最佳支持治疗）方面无显著差异。

两组患者的总生存（OS）差异无统计学意义（HR=1.05，95%CI：0.92～1.20，P=0.43），但NAFLD相关肝细胞癌患者的无病生存期（DFS）较长（HR=0.79，95%CI：0.63～0.99；P=0.044）（表2）。大多数分析存在显著的异质性（I²＞75%），所有文章均存在低至中等偏倚风险。

表2. NAFLD相关肝细胞癌与其他原因引起的肝细胞癌之间的治疗分配和生存结局

在这项针对全球61项研究和94636名受试者的大型系统回顾和荟萃分析中，约15%的肝细胞癌继发于NAFLD。NAFLD相关肝细胞癌的比例最高发生在东南亚地区，而在美洲地区最低（图1）。继发于NAFLD的肝细胞癌全球比例随着时间的推移而增加。与其他原因引起的肝细胞癌相比，NAFLD相关的肝细胞癌患者无肝硬化的比例更高，监测率更低。对于无肝硬化且有肝细胞癌的高风险NAFLD患者，应制定监测策略。