免疫靶向治疗肝癌，医生应关注的重点问题

肝细胞癌是最常见的人类癌症之一，根据国家癌症中心全国癌症报告，2016年新发肝癌38.9万例，居恶性肿瘤第4位，年发病率17.65/10万人，死亡33.6万例，居恶性肿瘤第2位，死亡率15.07/10万人。2024年新发肝癌36.77万例，居恶性肿瘤第4位，年发病率15.03/10万人，死亡31.65万例，居恶性肿瘤第2位，死亡率12.59/10万人。

随着免疫检查抑制剂和靶向药物的发展，肝细胞癌系统抗肿瘤治疗进入免疫联合靶向时代。根据2024年版原发性肝癌诊疗指南，一线方案优选：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗；可选：多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼、替雷利珠单抗。

为提高肝癌患者生存率，不同的肝癌分期有不同的标准治疗方案（图1），基于CNLC分期，启动HCC系统治疗肝脏储备功能建议，早期包括手术切除、消融、肝移植，中期主要为TACE，晚期主要为系统治疗。肝癌靶免治疗，如抗血管生成药物或TKI+ICIs治疗，贯穿早-中-晚全程（图2）。系统/靶免治疗人群为肝功能Child-pugh A~B；CNLC IIb~IIIb。

图1 中国肝癌临床分期及治疗路线图

图2 肝癌局部及系统治疗

慢乙肝-肝硬化-肝癌全程管理，诊疗方案不断丰富，包括抗炎保肝治疗、抗病毒治疗、抗肝硬化治疗、抗肿瘤治疗、其他治疗（图3）。

图3 慢乙肝-肝硬化-肝癌全程管理

1、病毒性肝炎相关HCC抗病毒治疗策略

HBV相关HCC的I级专家推荐抗病毒药物包括：恩替卡韦（1A类证据）、富马酸替诺福韦酯（1A类证据）、丙酚替诺福韦（1A类证据）、艾米替诺福韦（1A类证据）。II级专家推荐抗病毒药物为干扰素（2A类证据）。HCV相关HCC的I级专家推荐抗病毒药物包括：直接抗病毒药物（DAAs）（1A类证据）和聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（1B类证据）。

2、HCC保肝利胆治疗策略选择

肝功能保护方面，I级专家推荐药物为异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽，多烯磷脂酰胆碱等；II级专家推荐药物为乌司他丁、硫普罗宁、联苯双酯和甘草酸二铵肠溶胶囊等。利胆方面，I级专家推荐药物为腺苷蛋氨酸，II级专家推荐药物为熊去氧胆酸、苦黄注射液、茵栀黄口服液等。

保肝药物的作用分类

（1）抗氧化类：抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力。代表药物为双环醇、水飞蓟素类。

（2）抗炎类：抗炎：抗炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏，抑制钙离子内流。代表药物异甘草酸镁注射液。

（3）修复肝细胞膜类：与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生。代表药物多烯磷脂酰胆碱。

（4）解毒类：参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复。代表药物为还原型谷胱甘肽、硫普罗宁。

（5）利胆类：促进胆汁酸转运，达到退黄、降酶的作用。代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸。

肝癌治疗导致的药物性肝损伤需要密切关注，激素或免疫抑制剂、抗肿瘤药[如分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICIs）、化疗药、中草药]、抗感染药物、癌痛控制（如NSAIDS）、保健品、膳食补充剂等均可能导致药物性肝损伤。

3、遗传因素：IMH（免疫介导的肝炎）发生发展中起着重要作用。

4、血液学（肝功能、凝血和肾功能）和脏器功能良好。

5、肝穿活组织学：符合药物性肝损伤或ICIs相关肝损伤特点。

不同ICIs所致免疫介导的肝炎（IMH）发生率不同，根据基于ICIs的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识，PD-1抑制剂的IMH发生率为0.7%~2.1%，PD-L1抑制剂或标准剂量CTLA-4抑制剂的IMH发生率为0.9%~12%，CTLA-4抑制剂/PD-1抑制剂联合的IMH发生率为13%，高剂量CTLA-4抑制剂的IMH发生率为16%。

肝细胞癌靶向药物及ICIs相关肝损伤优化分级见图4。

图4 肝细胞癌靶向药物及ICIs相关肝损伤优化分级

免疫相关不良事件（irAEs）严重程度及糖皮质激素应用分层处理见图5。

图5 irAEs免疫相关不良事件严重程度及糖皮质激素应用分层处理

1、明确靶向治疗的适应证和禁忌证

肝癌患者最主要、临床效果最好的治疗手段，当属肝癌切除手术、肝脏移植手术和消融手术等根治性治疗。对于中国肝癌的分期方案（CNLC）中的la-IIa期的早期肝癌患者[即体力活动状态（PS）0-2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤数量＜3个且无影像学可见血管癌栓和肝外转移]而言，应该首选根治性治疗，不适合接受靶向治疗。

对于CNLC IV期的晚期肝癌患者（即PS评分3-4分或肝功能Child-Pugh C级）而言，应该首选肝移植或舒缓疗护或对症支持治疗，而非接受靶向治疗。肝癌较早且体力状态和肝功能尚可，肝癌过晚或体力状态和肝功能太差的患者，而非接受靶向治疗。

2、靶向药物的服用方式

目前肝癌患者常用的靶向药物多为抑制血管内皮生长因子受体为主的多靶点小分子受体-酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI），包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼及瑞戈非尼等。其中不同靶向药物的服用剂量和方法各有不同，应有所了解，以免服用方式错误而影响治疗。

索拉非尼的常用剂量是400mg，2次/日，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

仑伐替尼的常用剂量则是8mg，1次/日（但若体重＞60kg的话，则建议12mg/次），空腹或与食物同服均可。

多纳非尼的常用剂量则是200mg，2次/日，空腹口服，以温开水吞服。

3、靶免相关肝损伤的常规治疗

④ALT/AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛，发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多＞5%。

（4）轻-中度肝细胞损伤型和混合型肝损伤，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸，腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型肝损伤有效。

4、肿瘤患者营养治疗

营养不良是终末期肝病患者并发症之一（肿瘤患者营养代谢-高能、高脂低糖），肿瘤患者机体能耗增加，正常机体能量供应不足。葡萄糖是肿瘤细胞的主要代谢底物，肿瘤细胞糖酵解能力是正常细胞的20~30倍，糖酵解强度与肿瘤生长速度和侵袭性密切相关。癌症患者50%的能量应由脂质供能，荷瘤状态下尤其是进展期、终末期肿瘤患者，推荐高脂肪低碳水化合物的配方，二者比例可以达到1:1，甚至脂肪供能更多。

（4）适当碳水化合物：提供能量和纤维。

5．营养治疗是完成肝癌综合治疗的保障。