CHESS月评（22年05月·第五十七期）- 大数跨境

国际肝病

2022-05-30

导读：本期CHESS月评（第五十七期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测4篇，多学科治疗2篇）。

各位专家同道好，本期CHESS月评（第五十七期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测4篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰介入中心孙军辉教授、郑州大学第一附属医院感染病科曾庆磊教授、首都儿科研究所附属儿童医院普外科张金山教授、徐州医科大学附属医院设备科郑天雷工程师。

1. 基于集成机器学习框架的全病因晚期肝纤维化检测：一项回顾性队列研究

Sarvestany SS, Kwong JC, Azhie A, et al. Development and validation of an ensemble machine learning framework for detection of all-cause advanced hepatic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet Digit Health 2022.

肝硬化是肝脏纤维化进展的结果，通常在发生失代偿和相关并发症时明确诊断。目前用于晚期肝纤维化的非侵入性检测的性能有限，有许多不确定的分类。近日，来自加拿大多伦多总医院研究所的Sarvestany SS等人在The Lancet Digital Health期刊发表了一篇研究，旨在使用机器学习算法（MLAs）识别各种病因的晚期肝纤维化患者。

该回顾性研究常规收集实验室检查、临床和人口统计学数据，纳入2000年1月1日至2014年12月20日期间在多伦多肝脏诊所（TLC）就诊的1703例患者作为训练集，全部通过肝脏活检诊断晚期肝纤维化，训练了6个MLAs（支持向量机、随机森林分类器、梯度增强分类器、逻辑回归、人工神经网络以及所有这些算法的集合）。TLC（n=104，在2014年3月24日至2017年12月31日取活检）和麦吉尔大学健康中心（MUHC，n=404）的队列作为验证队列。失代偿期肝硬化患者被排除。MLA的诊断性能与天门冬氨酸转氨酶-血小板比指数（APRI）、纤维化-4指数（FIB-4）、非酒精性脂肪肝纤维化评分（NFS）、瞬时弹性成像（TE）和由5名肝病专家（MB、GS、HK、KP和RSK）组成的独立小组作校准和比较。使用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）和准确性来评估MLA的性能。

支持向量机、随机森林分类器、梯度增强分类器、逻辑回归和神经网络算法的集成算法是最佳的MLA，在TLC验证组（以F0，F1 vs. F4作分类）实现了100%的准确分类（95%CI：100.0%~100.0%），AUROC为0.870（95%CI：0.797~0.931）。在MUHC验证组（以F0，F1，F2 vs. F3，F4作分类）AUROC为0.716（95%CI：0.664~0.766）。在TLC和MUHC验证组中，以AUROC和准确性作为评估标准，集成MLA算法的诊断性能比所有生物标志物更好，仅AUROC较TE较低[0.773（95%CI：0.699~0.834）vs. 0.826（95%CI：0.758~0.889）]，与肝病医生相当。

总之，集成MLA算法在检测不同病因肝脏疾病的晚期纤维化方面优于非影像学方法，优于APRI、FIB-4和NFS，没有不确定的分类，同时取得了可与独立肝病专家小组媲美的性能。MLAs可以使用常规收集的数据在慢性肝病患者中识别出晚期肝纤维化和肝硬化的高危患者，允许在失代偿开始前进行干预。

（引自发表文章）

简评丨郑天雷

徐州医科大学附属医院设备科

该研究基于常规实验室检查的机器学习实现对肝脏纤维化分级的预测，是该研究方向目前首个大规模的研究，极具学术价值。研究亮点除了利用大样本队列建立完备的训练和验证分组以外，还利用支持向量机、随机森林分类器、梯度增强分类器、逻辑回归和人工神经网络以及这些算法的集成算法一起参与模型建立与评估。最终与传统生物标志物评分、弹性成像和专家组评估的对比进一步证明了集成MLA算法模型的可靠性。

该研究在机器学习算法方面采用了融合方法进一步提高模型预测能力，采用的模型融合方式是Voting/Averaging，其他常见的模型融合方式还有Bagging、Boosting、Stacking、Blending。除此以外，该篇文章还采用调整阈值的方法对模型进行校准，进一步实现了更好的模型性能。

近些年来，医工的深度交叉融合，结合人工智能技术与检验科实验室数据实现无创诊断成为医学研究一大热点。该研究在算法融合方面只采用了其中一种方法，后续工作中可以利用工科优势，尝试结合其他模型融合方式对模型进行进一步优化。除此以外，在阈值调整方式提高某些性能指标的同时，也可能丢失一些模型的鲁棒性，也期待在更多队列预测中对模型进行进一步评估。

2. 社区肝硬化患者每日步行步数低与住院和死亡的风险更高相关

Lin FP, Bloomer PM, Grubbs RK, et al. Low Daily Step Count Is Associated With a High Risk of Hospital Admission and Death in Community-Dwelling Patients With Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2022.

每日步数是一种评估体力活动和心肺耐力的指标，与患者的临床结局相关，但其在肝硬化患者中的应用在很大程度上仍有待探索。近日，来自美国匹兹堡大学医学中心的Lin FP等人评估了每日步数与肝硬化患者衰弱指标和临床结局之间的相关性，相关研究结果发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology期刊。

所有受试者均通过肝衰弱指数（LFI）、6分钟步行试验（6MWT）和步态速度试验（GST）进行衰弱评估。通过给予受试者个人活动追踪器（PAT）监测其步数，其中一个亚组使用运动和肝脏适合性（EL-FIT）进行监测。将患者使用PAT第一周的每日步数和衰弱指标作为住院率和死亡率的预测因素。

共纳入116例患者[年龄，56±11岁；男性，55%；体重指数，31±7；联合血钠的终末期肝病模型（MELD-Na）评分，15±7]，其中71例（61%）仅接受PAT监测，45例（39%）同时接受PAT和EL-FIT监测。患者肝硬化的主要病因是酒精相关（33%）和非酒精性脂肪性肝炎（30%）。

在223天（85～484天）的随访评估期间，64例患者（55%）住院，17例患者（15%）死亡。Kaplan–Meir曲线显示，最低四分位数（即<1200步/天）的患者住院率和死亡率增加。在单因素分析中，住院和死亡率与每日步数（最低四分位数）、LFI、6MWT和GST相关，也与人口统计学和肝病分期等因素相关。当通过MELD-Na和EL-FIT使用模型进行调整时，住院和死亡率均与每日步数、6MWT和GST显著相关，并且存在与LFI相关的趋势。重要的是，患者每天每增加500步，住院风险降低5%，死亡风险降低12%，与MELD-Na评分和EL-FIT使用模型无关。

因此，每日步数可预测肝硬化患者的住院率和死亡率，与目前的标准衰弱指标相似。在患者护理方面，每日步数是一个可针对和改变的风险因素，可用于远程识别患者的身体衰弱情况和指导肝移植前护理。以改善步数为重点的运动干预可能是促进社区肝硬化患者体力活动和改善移植周围结局的有效策略。

（引自发表文章）

简评丨曾庆磊

郑州大学第一附属医院感染病科

中国流传着一句养生俗语“饭后百步走，活到九十九”，当下，人们经常通过移动电子设备给好友的行走步数点赞。由此可见，行走是人类亘古不变的活动，现已有大量研究表明每天行走适当的步数或距离有利于人类的身心健康和改善某些疾病的临床结局。

然而，与偏“蜗居”的肝硬化人群相比，每日多行走一定的步数是否能改善临床结局不甚明确。该研究以独特且有趣的视角为我们揭示了每日行走步数较少的肝硬化患者比每日行走步数较多的肝硬化患者的住院和死亡风险更高。此外，每日行走步数与其他沿用已久的体格衰弱测量（physical frailty metrics）对肝硬化的临床结局具有类似的预测作用，前者甚至可以取代后者或作为后者的重要补充。

随着智能手机和手表等的普及，监测行走步数等指标已非常简单。本研究为远程步数或其他指标的监测在肝病患者预后评估和预测中的应用开启了一扇窗。然而，远程监测可能会受到设备异质性、网络可及性、患者不同的活动空间和锻炼资源、其他活动与步数的换算等多个因素的影响。

3. Fontan循环的门静脉高压儿童和成人患者的腹部CT和MRI表现

Zafar F, Lubert AM, Trout AT, et al. Abdominal CT and MRI Findings of Portal Hypertension in Children and Adults with Fontan Circulation. Radiology 2022.

Fontan循环患者的门静脉高压是全身静脉压升高和肝纤维化的结果。近日，来自美国的Zafar F等人量化了Fontan循环的儿童和成人中门静脉高压的放射学表现和VAST评分≥2（静脉曲张、腹水、脾肿大和血小板减少各1分）的发生率，并确定其与血流动力学和不良结局的关系，相关内容发表在Radiology杂志上。

该项回顾性研究纳入了2012年1月至2019年12月期间接受腹部MRI或CT局灶性肝脏病变监测的123名Fontan循环患者（年龄范围：9～55岁；32名儿童；中位年龄：23岁；IQR：17～30岁；63名男性患者）。门静脉高压定义为至少存在以下两个并发症：静脉曲张、腹水或脾肿大。Fontan恶化定义为心力衰竭体征或综合症状出现，包括利尿剂用量增加、放置心室辅助装置、心脏移植或死亡。使用单因素和多因素逻辑回归评估不同因素与复合终点之间的关系。

结果发现，Fontan循环后的中位时间为16年（IQR：12～23年）。123名患者中有25名（20%）有门静脉高压的放射学证据，34名（28%）患者的VAST评分≥2分。25名患者（20%）出现Fontan恶化，中位随访时间为0.4年（IQR：0.1～3.1年）。与未恶化的患者相比，恶化的患者更可能出现中度或重度心室收缩功能障碍（P<0.01）、中度或重度房室瓣关闭不全（P<0.01）、较高的Fontan压力（P=0.01）、存在门静脉高压的放射学证据（P<0.01）和VAST评分≥2（P<0.01）。

因此，在Fontan循环的儿童和成人腹部影像学检查中，门静脉高压的放射学证据与较高的静脉压和Fontan恶化的风险增加有关。这些特征可用于识别需要进行全面血流动力学评估的患者。

（引自发表文章）

简评丨张金山

首都儿科研究所附属儿童医院普外科

Fontan循环的患者常因体循环静脉压力升高和肝纤维化引发门静脉高压，了解常规腹部影像学检查显示的门静脉高压特点，尤其是它们与Fontan循环血流动力学和预后的关系，将有助于更好地对Fontan循环患者进行护理和干预。

这是一项对Fontan循环患者进行腹部MRI或CT检查的回顾性研究。2012年1月至2019年12月期间123例患者被评估，评估内容为采用腹部MRI或CT检查是否存在门静脉高压，门静脉高压的定义是至少出现以下两种情况：食管胃底静脉曲张、腹水或脾肿大。

结果显示，20%（25/123）的Fontan患者存在门静脉高压，Fontan恶化患者较没有恶化的Fontan患者存在更高的门静脉高压发生率（44% vs. 14%，P<0.01）和2分以上VAST评分升高者的比例（52% vs. 21%，P<0.01）。门静脉高压与Fontan压力升高密切相关，但与肝功能无相关性。

由此可见，门静脉高压在Fontan循环患者中很常见，主要由体循环静脉高压引起。放射学所示的门静脉高压征象可能有助于识别潜在高Fontan压力患者，这些患者存在不良后果的风险。因此，它们可用于对患者进行风险分层，并适当地对他们进行更全面的血流动力学检查和采取可能的干预措施。

4. TIPS加序贯系统治疗用于晚期肝癌伴癌栓相关的症状性门静脉高压

Qiu Z, Wang G, Yan H, et al. TIPS plus sequential systemic therapy of advanced HCC patients with tumour thrombus-related symptomatic portal hypertension. Eur Radiol. 2022.

门静脉癌栓（PVTT）相关的症状性门静脉高压（SPH）导致肝细胞癌（HCC）患者预后不良，这部分患者目前尚无标准治疗方案，TIPS虽可以有效缓解SPH，但其在PVTT相关SPH中的作用尚不清楚。近日，来自中山大学附属肿瘤医院高飞教授团队的一项多中心回顾性研究探讨了TIPS加序贯系统治疗用于晚期HCC伴PVTT相关的SPH的有效性及安全性，相关内容发表在European Radiology杂志上。

该研究通过1：1倾向性评分匹配后，对A组（n=42；TIPS加序贯系统治疗）和B组（n=42；对症和支持治疗）患者的总生存期（OS）和SPH控制率进行回顾性分析。

结果显示，在A组中，TIPS手术成功率为95.2%，无严重并发症发生。A组和B组的再出血率分别为5.0%和73.7%（P<0.001），腹水控制率分别为92.0%和28.0%（P<0.001）。A组的中位OS明显优于B组[9.6月（95%CI：7.1～12.0）vs. 4.9月（95%CI：3.9～5.8），P<0.001]。

多因素分析显示，TIPS加序贯系统治疗（HR=5.799；95%CI：3.177～10.585；P<0.001）是OS的一个独立的预后因素。此外，PVTT分级（I+II）（P=0.008）、AFP≤400 ng/ml（P=0.003）和Child-Pugh A 级（P=0.046）是OS的显著预测因子。

因此，研究者认为，TIPS加序贯系统治疗用于伴有PVTT相关SPH的晚期HCC是安全可行的。

（引自发表文章）

简评丨孙军辉

浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰介入中心

HCC是最常见的恶性肿瘤之一，常与肝硬化、门静脉高压密切相关。全球每年新发HCC病例约70万以上，我国是肝癌大国，全球约一半肝癌发生在中国，80%发现时已是中晚期。44%～62%肝癌患者合并门静脉癌栓，预后极差，五年生存率不足20%；未接受治疗的患者中位生存期仅为2.7～4月，肝癌合并门静脉癌栓的治疗已成为世界性难题。

PVTT可阻断门静脉血流而加重门静脉高压，导致症状性门静脉高压（SPH）并发症，比如消化道出血或顽固性胸腹水，进而会限制靶向药物、免疫药物等系统性抗肿瘤药物的应用，因此，评估门静脉高压的临床症状对促进抗肿瘤治疗方案的发展至关重要；TIPS是降低肝硬化患者门静脉高压并发症的有效治疗方法，既往研究已经显示TIPS对于HCC伴SPH的治疗是可行的。

既往关于TIPS加序贯系统治疗用于伴有PVTT相关SPH的晚期HCC的报道很少。本研究通过对TIPS加序贯系统治疗与单纯对症支持治疗伴有PVTT相关SPH的晚期HCC患者的临床结果进行回顾性对照研究，探讨TIPS加序贯系统治疗在伴有PVTT相关SPH的晚期HCC的有效性及安全性。本研究表明TIPS加序贯系统治疗对伴有PVTT相关SPH的晚期HCC是安全有效的治疗方法，与单独对症支持治疗相比，可以带来生存获益，并显著降低再出血及顽固性腹水等门静脉高压并发症的风险，该研究虽样本量有限，但对伴有PVTT相关SPH的晚期HCC患者提供了新的治疗模式，并对临床治疗具有重要的指导价值。

5. 门静脉高压患者服用8周或12周格卡瑞韦/哌仑他韦的疗效和安全性

Brown RS Jr, Collins MA, Strasser SI, et al. Efficacy and Safety of 8- or 12 Weeks of Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients with Evidence of Portal Hypertension. Infect Dis Ther 2022.

研究者在EXPEDITION-8 研究中观察到在丙型肝炎病毒（HCV）感染、初治（TN）、代偿期肝硬化（CC）患者8周格卡瑞韦/哌仑他韦（G/P）治疗的高效性和安全性。为进一步了解HCV感染的TN CC患者G/P治疗的疗效和门静脉高压（PHT）的临床证据，来自美国威尔康奈尔医学院的Brown RS等人分析了PHT患者8周和12周G/P治疗组在治疗后第12周持续病毒学应答（SVR12）的差异，以及PHT组和非PHT组之间安全性结果的差异。相关内容发表在近日出版的Infect Dis Ther杂志上。

该研究的数据来源于对接受8周G/P治疗的患者进行的EXPEDITION-8研究的特殊亚组分析，以及对接受12周治疗的患者进行的9项临床研究的患者数据汇总。PHT的证据在基线检查时至少包括以下一项：Fibroscan≥20 kPa，血小板<100×10⁹/L，或病史符合PHT。主要疗效终点为SVR12；评估符合肝脏失代偿表现的不良事件（AE）。

结果显示，8周组和12周组患者的PHT检出率分别为60.6%（208/343）和57.1%（224/392）。对于PHT患者，在治疗8周和12周后（意向治疗人群），SVR12分别为97.6%（203/208）和98.7%（221/224）。对于无PHT的患者，8周组97.8%患者（132/135）和12周组97.6%患者（164/168）达到SVR12。8名PHT患者和7名非PHT患者未达到SVR12。在PHT组和非PHT组中观察到类似的不良事件发生率。PHT组发生3例失代偿，与G/P无关。

因此，对具有PHT特征的HCV患者进行8周或12周的G/P治疗同样有效。PHT组和非PHT组之间的安全性结果相似，不同组之间的G/P治疗耐受性良好。

（引自发表文章）

简评丨曾庆磊

郑州大学第一附属医院感染病科

格卡瑞韦/哌仑他韦是泛基因型直接抗丙肝病毒单片口服制剂，其中格卡瑞韦（100 mg）是NS3/4A蛋白酶抑制剂，哌仑他韦（40 mg）是NS5A抑制剂。由于含有蛋白酶抑制剂，所以其适应证仅延展至代偿期肝硬化，而禁用于失代偿期肝硬化，标准疗程为8周。

肝硬化伴门静脉高压在一定程度上是代偿期和失代偿期肝硬化的“中间过渡地带”，具有较大的发生肝功能失代偿的风险。格卡瑞韦/哌仑他韦对肝硬化伴门静脉高压患者有效性和安全性的研究数据有限，本研究是对格卡瑞韦/哌仑他韦适应证的“边界试探”。

有效性方面，该研究发现8周和12周疗程的格卡瑞韦/哌仑他韦均能使肝硬化伴门静脉高压的丙肝患者取得超过97.5%的治愈率。安全性方面，肝硬化伴与不伴门静脉高压两组之间无差异，两组均无药物相关的肝功能失代偿事件发生。因此，8周疗程的格卡瑞韦/哌仑他韦安全有效地治愈肝硬化伴门静脉高压的丙肝是可行的。

值得一提的是，本研究中肝硬化伴门静脉高压被定义为肝脏硬度检测（LSM）值≥20 kPa等，两组肝硬化伴门静脉高压患者的中位LSM值分别为25.5 kPa（n=208）和24.4 kPa（n=224）。这与最新的Baveno VII标准将LSM值≥25 kPa作为临床显著性门静脉高压（CSPH）的无创诊断标准有一定差距。因此，本研究可能并不是格卡瑞韦/哌仑他韦在肝硬化伴门静脉高压（包括CSPH）中有效性和安全性的“终极试探”。

6. 门静脉高压儿童序贯CT动脉门静脉造影-动脉脾造影与标准横断面成像和内镜检查的比较

Hammer S, Zeman F, Schlitt HJ, et al. Comparison of sequential CT arterioportography-arteriosplenography with standard cross-sectional imaging and endoscopy in children with portal hypertension. Sci Rep 2022.

近日，来自德国雷根斯堡大学医院的Hammer S等人分析了序贯CT动脉门静脉造影-动脉脾造影（CT AP-AS）与标准横断面成像和上消化道内窥镜检查（UGE）在儿童门静脉高压（PH）中的诊断能力和附加价值。相关内容发表在Scientific Reports杂志上。

该回顾性研究纳入了接受CT AP-AS检查的有PH临床症状的患者，同时患者接受额外对比增强磁共振成像（CE-MR）和（或）对比增强计算机断层扫描（CE-CT）。两位放射科医生独立审阅检查肝外和肝内主干门静脉（PV）系统和脾脏肠系膜静脉轴的影像。同时研究者回顾了腹部静脉曲张的影像学检测，并将结果与UGE进行比较。

结果显示，该研究共分析了20名患者的47项影像学记录（20项CT AP-AS、16项CE-MR、11项CE-CT）和12项UGE检查记录。与CE-MR相比，CT AP-AS检查可发现更多的脾肾分流（P=0.008），并且可以更可靠地描述肝外/肝内PV系统和脾肠系膜静脉（P<0.001）。与CE-CT相比，CT AP-AS对肝外和肝内PV系统的评估更加可靠（分别为P=0.008和<0.001）。CT AP-AS还是检测静脉曲张供应和额外胃和十二指肠静脉曲张的唯一方式。

因此，CT AP-AS在儿童患者静脉门-脾-肠系膜轴评估的可靠性方面优于标准横断面成像。CT AP-AS可检测到额外的静脉曲张、脾肾分流和静脉曲张供应。

（引自发表文章）

简评丨张金山

首都儿科研究所附属儿童医院普外科

序贯CT动脉门静脉造影-动脉脾造影（CT AP–AS）经证明可评估有症状的门静脉高压儿童的个体化静脉血流动力学变化。该技术可最大限度地对比腹部静脉，鉴别静脉曲张主要供血来源和确定血液流向。

2011年11月至2020年10月间，20例门静脉高压儿童接受了CT AP-AS和标准断层扫描成像检查，其中15例为肝前性门静脉高压，5例为肝内门静脉高压。12例接受上消化道内镜检查。

结果显示，CT AP-AS在显示肝内和肝外门静脉主干的状态方面明显优于标准断层扫描成像（CE-CT和CE-MR）。CT AP-AS在显示肝内门静脉分支方面明显优于标准断层扫描成像。CT AP-AS在诊断肝外和肝内门静脉海绵样变方面明显优于CE-MR。CT AP-AS在诊断肝内门静脉海绵样变方面的能力与CE-CT无差别。在评估脾静脉和肠系膜上静脉方面，CT AP-AS与标准断层扫描成像无差别。在12例接受上消化道内镜检查的患者中，CT AP-AS发现12例内镜显示食管静脉曲张者中11例为食管静脉曲张，12例内镜显示胃底静脉曲张者中12例为胃底静脉曲张，2例内镜显示十二指肠静脉曲张者中2例为十二指肠静脉曲张。

由此可见，CT AP-AS作为一种新的检查方法，不仅可用于评估复杂小儿门静脉高压的门脉系统解剖结构和血流动力学变化，也可以描绘静脉曲张的结构，与标准断层扫描成像相比更可靠。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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