孙超团队发现：HDL-C与失代偿期肝硬化患者预后相关，联合传统预后评分的预测价值更高- 大数跨境

孙超团队发现：HDL-C与失代偿期肝硬化患者预后相关，联合传统预后评分的预测价值更高

国际肝病

2022-04-11

导读：越来越多的证据表明高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是各类肝病预后的独立危险因素。

编者按：越来越多的证据表明高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是各类肝病预后的独立危险因素。我国天津医科大学总医院空港医院消化科崔膑心主治医师、总医院消化内科孙超副主任医师在失代偿期肝硬化患者中开展相关倾向评分匹配分析，其结果证实了HDL-C在预测肝硬化患者预后上的价值，认为HDL-C<0.4 mmol/L是确定高死亡风险患者的最佳截断值；而且，HDL-C联合传统预后评分，如MELD评分和CTP分级可表现出更好的预测价值。文章于2022年3月24日在线发表于Journal of Clinical Lipidology。

作者：崔膑心郭高越

审校：刘文天孙超

作者单位：天津医科大学总医院空港医院消化科、天津医科大学总医院消化内科

研究背景

血脂异常是晚期慢性肝病患者常见的生化异常，而肝脏负责脂质的合成及储存，与机体的代谢稳态密切相关。损伤的肝细胞引起持续的炎症反应，导致肝星状细胞的激活和分化，最终造成肝脏结构改变、功能丧失及肝硬化。肝硬化在一定程度上受脂质代谢紊乱的影响：一方面，脂质代谢紊乱会通过加剧炎症反应和活性氧累积而刺激纤维化，同时脂质过氧化作用及其有害产物加速了肝硬化的病理进程；另一方面，越来越多的证据表明低胆固醇血症可能与肝硬化的严重程度有关，并可广泛应用于慢性肝病的预后评估。

最近，Tried等人发现高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）对肝硬化急性失代偿期患者90天死亡率的诊断准确性与MELD评分相似，进一步研究显示HDL-C<17 mg/dL（0.44 mmol/L）可预测短期生存情况。虽然既往的研究有一定的代表性，但由于研究人群和诊断标准的差异，血清HDL-C水平的截断值并不一致，并且回顾性研究本身就存在选择偏倚。有鉴于此，我们拟利用X-tile软件计算与肝硬化患者短期死亡相关的HDL-C最佳截断值；并在入组患者中，通过倾向评分匹配（PSM）分析验证HDL-C与不良预后的关系。

基于上述背景，天津医科大学总医院空港医院消化科崔膑心主治医师、总医院消化内科孙超副主任医师于2022年3月在Journal of Clinical Lipidology（美国国家脂质协会官刊）发表研究“The prognostic value of high-density lipoprotein cholesterol in patients with decompensated cirrhosis: a propensity score matching analysis”，旨在确定与肝硬化患者短期预后相关的HDL-C最佳截断值，并且通过PSM分析验证这一关系。

研究方法

本研究纳入了天津医科大学总医院消化内科收治的238例成年肝硬化失代偿期患者（图1）。我们通过收集病史、实验室检查、影像学结果、内镜检查数据和（或）肝活检来确诊肝硬化。排除标准：①原发性肝癌或肝外恶性肿瘤；②肝硬化病因为胆汁淤积性肝病；③入院时存在慢加急性肝衰竭；④6个月内使用过调脂药物；⑤拒绝随访。

在本研究中，为减少混杂因素的影响，增加结果的可靠性，我们按照HDL-C水平的高低对入选患者进行分组，并采用PSM对分组患者进行筛选匹配，以减少选择偏倚和混杂因素的影响，通过单因素及多因素Cox比例风险回归模型确定肝硬化患者180天死亡的独立危险因素。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，见图1。

图1.文章的图片摘要

MELD：终末期肝病模型；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯；DM：糖尿病；PSM：倾向评分匹配

研究结果

本研究共纳入238例肝硬化患者（男性：117例，49.2%），中位年龄63岁。其中CTP-A级69例，B级128例，C级41例。入院时的中位MELD评分为9.1。238例患者中有42例（17.6%）在180天随访期内死亡。根据患者180天的临床结局，我们使用X-tile软件来确定HDL-C的最佳截断值为0.4 mmol/L。因此我们将患者分为两组，HDL-C ≥ 0.4 mmol/L组（209例）和HDL-C <0.4 mmol/L组（29例）。

结果发现性别、CTP分级、MELD评分、白细胞计数、甘油三酯、总胆红素、白蛋白、PT-INR、血清钠、EGVB和病因在两组中差异具有统计学意义。值得注意的是，HDL-C<0.4mmol/L者以女性、CTP分级为C级者居多，并且有较高的MELD评分、白细胞计数、甘油三酯及总胆红素水平，较低的白蛋白及血清钠水平。

我们采用1：2的PSM分析来消除两组患者中混杂因素的影响，最终获得17例HDL-C<0.4 mmol/L与28例HDL-C≥0.4 mmol/L的患者进行匹配（由于样本量有限，并非所有患者都能匹配成功），匹配后的两组患者在临床特征及生化指标方面都达到了均衡（P>0.05）。

匹配人群的Kaplan-Meier生存曲线见图2，HDL-C<0.4 mmol/L组的180天生存率为47.1%，显著低于HDL-C≥0.4 mmol/L组（78.6%），两组之间差异具有统计学意义（P=0.033）。此外，多因素Cox回归分析表明HDL-C<0.4 mmol/L仍然是肝硬化患者180天死亡的独立危险因素，HR值为2.735（P=0.048）。

图2.肝硬化患者在PSM前（A）及PSM后（B）180天的生存曲线

PSM：倾向评分匹配

绘制决策曲线可以判断HDL-C的预测净收益，通过决策曲线分析，我们发现PSM前后的阈值概率分别为0.11和0.20（图3）。最后，我们分析了多因素联合预测肝硬化患者180天死亡情况的价值（图4），PSM后HDL-C联合CTP的AUC（0.78）较单独CTP的AUC（0.66）更高，HDL-C联合MELD的AUC（0.74）较单独MELD的AUC（0.54）更高（P<0.05）。

图3.决策曲线分析显示HDL-C在PSM前（A）及PSM后（B）预测肝硬化患者180天死亡情况

HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；PSM：倾向评分匹配

图4.ROC曲线显示HDL-C联合CTP、HDL-C联合MELD在PSM前（A）及PSM后（B）的诊断准确性

CTP：Child- Pugh肝功能分级；MELD：终末期肝病模型；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；PSM：倾向评分匹配

讨论与总结

越来越多的证据表明HDL-C是各类肝病预后的一个独立危险因素。既往对于不同预后组之间存在的临床和实验室指标不均衡，多采用单因素和多因素分析，协变量选择导致的过度拟合很常见，意味着多重分析可能会导致相对不可靠的结果。

我们采用PSM分析来研究HDL-C对失代偿期肝硬化患者180天死亡的预测价值，结果表明匹配后可减少选择偏倚及混杂因素的影响，HDL-C<0.4 mmol/L是确定高死亡风险患者的最佳截断值。此外，HDL-C联合传统预后评分，如MELD评分和CTP分级表现出更好的预测价值。

我们的结果与既往文献报道的结论一致，表明血脂是评估肝硬化患者预后的可靠指标。Janicko等发现血清总胆固醇是肝硬化患者2个月死亡的重要预测因素，联合MELD评分可将预测力提高3%^[1]。Cheng等发现HDL-C≤0.54 mmol/L与合并急性消化道出血的肝硬化患者6周生存率显著降低相关^[2]。将HDL-C与总胆红素、血红蛋白和钠这3个指标联合使用，可以更加准确地鉴别高危患者。此外，Trieb等也报道HDL-C≤0.44 mmol/L提示急性失代偿期肝硬化患者预后不佳^[3]。通过多因素分析，我们发现HDL-C<0.4 mmol/L仍然是PSM后患者死亡的独立危险因素（HR=2.735，P=0.048），可以作为评估肝硬化患者短期预后的指标。综上所述，我们认为将HDL-C的截断值设为0.4 mmol/L是最佳和可行的。

CTP分级和MELD评分是目前临床上用来预测肝硬化患者预后的主要方法，然而，这些传统评分并未将晚期慢性肝病的发病机制或进程发展全部考虑在内。HDL-C具有多方面的病生理作用，可以提高传统评分方法的预测能力。我们的结果证实了当HDL-C联合MELD评分或CTP分级时，较单独应用MELD评分或CTP分级的诊断能力增强。实际上许多研究认为相较于其他血脂指标（例如甘油三酯、LDL-C），HDL-C最能体现肝功能受损且变化敏感。

我们总结了HDL-C预测肝硬化预后的可能机制，归纳有以下几点：第一，随着肝硬化患者中与HDL的成熟和代谢相关酶的功能障碍，HDL-C的结构、组成和功能也会随之受损。具体来说，肝脏主要负责合成载脂蛋白A-I（apo A-I），而apo A-I通过与肝外的磷脂和游离胆固醇结合，生成70%的HDL-C，持续的肝细胞损伤妨碍apo A-I的生成进而影响血清HDL-C水平。第二，肝硬化患者普遍存在营养不良，可加剧原发病的进展最终影响脂质代谢。第三，天然的HDL颗粒具有很高的内毒素结合能力，从而抑制巨噬细胞产生和分泌细胞因子^[4]；此外，Thabut等发现在实验造模的肝硬化大鼠中，在LPS之前给予重组HDL治疗可降低大鼠体内的循环TNF-α水平，并降低死亡率^[5]，并且肠道菌群在人体调节脂质代谢方面发挥着关键作用，肝硬化急性失代偿期患者通常会出现菌群失调，进而影响脂质的消化及吸收，出现低胆固醇血症。

综上所述，住院失代偿期肝硬化患者的HDL-C水平降低与短期死亡相关，与传统预后评分联合能够提高预测的准确性。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Janicko M, Veseliny E, Lesko D, Jarcuska P. Serum cholesterol is a significant and independent mortality predictor in liver cirrhosis patients. Ann Hepatol. 2013;12:581-587.

2.Cheng R, Tan N, Kang Q, et al. High-density lipoprotein cholesterol is a predictor of survival in cirrhotic patients with acute gastrointestinal bleeding: a retrospective study. BMC Gastroenterol. 2020;20:381.

3.Trieb M, Horvath A, Birner-Gruenberger R, et al. Liver disease alters high- density lipoprotein composition, metabolism and function. Biochim Biophys Acta. 2016;1861:630-638.

4.Levels JH, Abraham PR, van den Ende A, van Deventer SJ. Distribution and kinetics of lipoprotein-bound endotoxin. Infect Immun. 2001;69:2821-2828.

5.Thabut D, Tazi KA, Bonnefont-Rousselot D, et al. High-density lipoprotein administration attenuates liver proinflammatory response, restores liver endothelial nitric oxide synthase activity, and lowers portal pressure in cirrhotic rats. Hepatology. 2007;46:1893-1906.

通讯作者

孙超，副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会，Frontiers in Pharmacology/ Mediators of Inflammation客座编辑。

2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁报展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章40余篇，他引500余次，h指数14，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。

目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

第一作者

崔膑心，天津医科大学总医院空港医院消化科主治医师、博士在读，硕士毕业于天津医科大学。以第一作者或共同第一作者第一作者身份在Pharmacological research, Journal of Clinical Lipidology和Digestion等SCI期刊发表论文6篇，单篇最高影响因子7.66。目前研究方向为慢性肝病与血脂代谢紊乱、体成分异常之间的关系。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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