APASL大咖访谈丨Amit Singal教授：肝癌早期筛查的“三大建议”- 大数跨境

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APASL大咖访谈丨Amit Singal教授：肝癌早期筛查的“三大建议”

国际肝病

2022-04-01

导读：原发性肝细胞癌（HCC）是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤之一，并且在全世界范围内的发病率有逐年上升的趋势。

编者按：原发性肝细胞癌（HCC）是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤之一，并且在全世界范围内的发病率有逐年上升的趋势。早期诊断对HCC患者的预后至关重要，尤其对于肝癌的高危人群。3月30日至4月3日，第31届亚太肝病研究学会（APASL）年会在韩国首尔召开，来自全球的肝病领域专家学者通过线上、线下互联，共襄此次盛会。会上，美国德克萨斯大学西南医学中心Amit Singal教授做了关于“HCC Surveillance strategy in viral liver diseases: Anything new”的主题报告。本刊特邀请Singal 教授做了线上采访，Singal 教授针对目前肝癌早期筛查中存在的问题提出了良好建议，并分享了HCC早期诊断分子标志物方面的最新进展。

《国际肝病》

您如何评价目前有关病毒性肝炎患者的肝癌筛查策略，有哪些最新的建议？

Singal教授：HCC是全球第三大癌症相关死亡原因，病毒性肝炎仍然是HCC最常见的风险因素。鉴于HCC肿瘤分期的治疗选择和预期生存率存在鲜明对比，各大协会指南均建议对高危人群进行HCC监测，包括慢性HBV感染亚群和其他原因引起的肝硬化亚群。通过对既往队列研究的荟萃分析，我们发现患者接受监测与HCC临床预后（包括HCC的早期发现、接受治疗和总生存率）的改善之间存在着一致性关联。

尽管如此，大多数HCC在确诊时已处于晚期。我们需要看到，目前的HCC风险人群的筛查监测策略仍存在漏洞，须加以解决，从而提高HCC筛查的有效性，降低病死率。

首先，目前“一刀切”的筛查模式忽略了个体之间HCC风险的差异，尤其是对于抗病毒治疗后获得持续病毒学应答（SVR）的患者，我们需要区分晚期纤维化但非肝硬化的高危患者，以及不需要监测的肝硬化低风险患者。尽管目前有很多学者提出了一些风险评分，例如我们团队基于血液学生物标志物的PLSec AFP评分[Fujiwara N, et al. Med (N Y). 2021 Jul 9;2(7):836-850.]，并进行了内部验证，但很少进行更大规模的外部验证，并且很难达到临床实践中常规使用的准确度。

其次，大多数专业协会都推荐基于腹部超声的肝脏影像学检查，但是超声影像的检查结果过于依赖于操作者，并且它对早期HCC检测的灵敏度不太理想——如果单独使用，早期HCC患者约有一半检测不出，如果与AFP联合使用，约有三分之一缺失。还有一些基于成像和血液学指标的筛查策略（例如，MRI检查、GALAD、DNA甲基化检测）对于早期HCC检测具有较好的准确性，但仍需要在不同的患者队列中进行大规模的前瞻性验证。此外，基于MRI的筛查的一个巨大问题是成本效益，以及在大规模人群中开展的可行性。

最后，HCC筛查监测在临床实践中尚未充分贯彻执行。最近的一项系统性回顾研究发现，只有四分之一的高危患者正在接受HCC筛查监测，考虑到在较长时间内连续的每半年一次监测，估计这一比例可能还会更低。造成HCC筛查比例低的原因，筛查方法不够便捷可能是一个重要因素，因此基于HCC特异性生物标志物的血液学检查可能有助于提高HCC筛查率。

尽管目前HCC的总体预后仍然很差，但如果我们努力在以上三个方面都取得改善，提高HCC风险人群的筛查监测，相信在不久的将来HCC患者的预后将有显著改善。

《国际肝病》

近年来，在HCC早期诊断分子标志物方面有哪些新的发现吗？

Singal教授：关于HCC早期检测的分子标志物的研究一直以来都是该领域的一个热点问题。截至目前，个人认为对于早期HCC的筛查，最有可能获得成功的是GALAD，它是一个包括甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）、异常凝血酶原（DCP）以及年龄和性别的分子标志物预测模型。

在一些早期队列研究以及一项全球大型的对照研究中，GALAD显示出对于早期HCC的筛查具有高度敏感性和特异性。预计在今年晚些时候，还将公布一些关于GALAD大规模的队列验证数据。

除此之外，早期HCC检测的“液体活检技术”也有着极大的潜力，它作为体外诊断的一个分支，能够监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）碎片，是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术。液体活检技术主要包括CTC、ctDNA以及外泌体microRNA、cf-DNA和cf-RNA等生物标志物的检测。

其中，个人认为最有前景的领域是ctDNA甲基化基因筛查技术，目前已经在大型病例对照研究中进行了评估。最近，有两个研究小组分别进行了病例对照验证，并且研究结果已在前不久正式发表，其中一项研究显示ctDNA甲基化基因检测在早期HCC的敏感性超过80%，特异性超过85%。目前，这些研究正在进一步验证。

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就您所知，血清病毒学水平的检查在肝癌早期筛查是否有意义？其结果具有怎样的临床价值？

Singal教授：对于一般人群而言，HBV/HCV血清病毒学水平的检查非常重要。首先，它可以帮助我们识别HCC高危人群。其次，有助于发现慢性乙型/丙型肝炎患者，积极地抗病毒治疗，进一步降低HCC的发病率。第三，有研究表明，病毒载量与慢性乙型肝炎患者的肝癌风险相关，病毒载量越高，HCC风险越高。因此，我们在一般人群中应该推行血清病毒学水平筛查，这不仅有助于我们积极预防HCC，还可以评估一般人群的HCC风险水平，为重点人群的HCC早期筛查提供指导。