一文读懂丨原发性硬化性胆管炎的病因- 大数跨境

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一文读懂丨原发性硬化性胆管炎的病因

国际肝病

2022-05-18

导读：原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种由于肝内外胆管慢性炎症和纤维化，导致多灶性胆管狭窄、慢性胆汁淤积，进而出现肝硬化、门脉高压，最终进展至肝衰竭的慢性胆汁淤积性肝病。

编者按

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种由于肝内外胆管慢性炎症和纤维化，导致多灶性胆管狭窄、慢性胆汁淤积，进而出现肝硬化、门脉高压，最终进展至肝衰竭的慢性胆汁淤积性肝病。本病多累及中年人，平均诊断年龄约40岁，其中近70%的患者为男性。PSC的确切病因尚未明确，目前认为遗传因素、免疫因素以及感染可能是其中最主要的因素。一般认为，PSC是在有遗传易感性的个体中，环境因素诱发了免疫应答的异常，最终导致胆管上皮或同时累及结肠上皮的慢性炎症。

遗传因素

基因易感性是PSC发病的重要部分，具有明显的家族遗传性。当前，利用全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）以及新一代测序技术，有力地证明了特异性人类白细胞抗原（HLA）和非HLA基因位点参与了PSC患者胆汁内稳态以及炎症调节等关键机制。

HLA基因型

早期多项研究表明，PSC发病与HLA分子显著相关，其发病危险因素主要集中在HLA-B及HLA-DRB1。HLA包括I类分子和II类分子，其中HLA- I类分子为外源性抗原提呈分子。HLA- I单倍体编码等位基因例如DR3和DR6，与PSC易感性显著相关；溃疡性结肠炎患者如携带有DR3单倍体，发生PSC的危险性为对照组的10倍。HLA单倍体可能在环境因素诱发之下，直接参与影响自身免疫性调节。

另有研究表明，HLA-DR52A与PSC疾病严重程度及早期死亡率相关，HLA-DR4、DR3和DQ2的杂合性可加速疾病进展。然而，HLA单倍体并非均为PSC的危险因素，仍有部分单倍体可提供保护性作用，包括DRB1 * 04、DQA1 * 0103、DQB1 * 0603单倍体以及MICA * 002。此外，研究发现HLA-A1等位基因、HLA-C7也与PSC易感性有关。

非HLA基因型

GWAS显示，PSC的发病与非HLA基因位点也有一定联系，然而PSC的非HLA基因位点与典型的自身免疫病及炎症性肠病（IBD）高度一致，因此其疾病的特异性并不高，目前仍需深入研究。此外，多个PSC相关基因位点编码的分子，包括TNFRSF1、CD28 JL-2/IL-21、IL-2RA及CTLA-4等，被发现可通过调控T细胞增殖、分化、活化及凋亡，对免疫通路或免疫系统发挥作用。

HLA-I类分子与杀伤免疫球蛋白样受体（kller immunoglobulin-like receptor，KIR）等位基因的特异性结合常见于自身免疫性疾病，其中，KIR作用类似于NK细胞受体，与HLA- I类分子结合后进而活化或持续抑制NK细胞活性。另外，KIR与HLA-I类分子比例的失衡也会导致PSC的发病。

同时，关于MIC基因（MICA、MICB）的研究显示，HLA诱导的活性NK细胞在PSC发病过程中起到重要作用。众所周知，IL-2是T细胞活化后增殖所必需的细胞因子，抗原与IL-2受体结合后，即可刺激其产生，从而可促进抗原选择T细胞的分化与增殖。研究表明，PSC患者肝脏中分离出的T细胞中IL-2水平明显低于普通人群。

免疫因素

PSC患者通常存在多种自身免疫疾病，如类风湿关节炎、甲状腺炎等。据文献报道，70%～75%的PSC患者伴有IBD，其中以溃疡性结肠炎居多，以上说明PSC发病中有免疫因素的参与。目前认为，PSC发病有细胞免疫和体液免疫两方面的参与。

肝穿病理提示，PSC患者中汇管区周围散在多种炎症细胞浸润，包括淋巴细胞、中性粒细胞等。细胞免疫主要表现在循环中T细胞总数下降，其中以CD8下降最为显著，CD4/CD8比值因此而升高；此外，外周血B细胞绝对计数和相对比例均升高。

有研究证实，PSC患者肝脏组织中分离出的T细胞和NK细胞存在明显异常，即T细胞比例下降，对植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A（ConA）以及脂多糖（LPS）等促有丝分裂原所致的增殖反应性降低，T细胞以及NK细胞的细胞毒活性未检测到。

有文献报道，细菌或病原体相关分子模式（PAMPs）等外源性抗原通过肠黏膜渗透进入门脉循环，通过模式识别受体活化炎症细胞如巨噬细胞、树突状细胞以及NK细胞，分泌细胞因子，并通过IL-12 活化NK细胞以延续炎症反应。

体液免疫异常主要表现为：丙种球蛋白、IgM、血清补体C3、C4以及循环免疫复合物（CIC）水平均升高，机体对其清除力下降等。另一支持PSC发病中免疫因素参与的证据为PSC患者血清中存在多种自身抗体，包括核周型抗中性粒细胞胞质抗体（pANCA）或抗核抗体（ANA）。研究显示，超过80%的PSC患者血清中存在ANCA。此外，抗平滑肌抗体、抗中性粒细胞胞核抗体等也存在于PSC患者中，但缺乏诊断及监测等临床价值。

PSC患者血清中的自身抗体较其他自身免疫性肝炎要高，与胆管上皮细胞中的抗原结合后，刺激ERK1/2信号转导，增加胆管上皮细胞上的Toll样受体（TLP）表达，降低其屏障保护作用，从而刺激胆管上皮细胞释放一些促炎症性细胞因子、趋化因子以及生长因子等，进一步促进了炎症反应。

肠道菌群与感染因素

如前文所述，PSC与IBD有着密切联系，有研究认为，PSC的产生机制为肠道菌群移位于发生炎症且通透性增加的肠道，继而诱发免疫反应及胆道系统产生炎症。目前的研究表明，肠道菌群失调与PSC的发病及疾病进展有着密切联系。

在PSC动物模型中的研究证实，小肠内菌群过度生长并诱导细菌抗原进入门脉循环，继而诱发胆管周围炎。另在PSC患者的血样中发现，非典型pANCA表达升高，它可以与肠道菌群表达的人类β同型微管蛋白和细菌蛋白FIsZ产生交叉反应，这提示PSC患者对肠道菌群产生了异常的免疫应答。

有直接证据显示，PSC患者的粪便菌群多样性明显减少，且菌群中肠球菌（Enterococcus）、梭形杆菌（Fusobacterium）以及乳酸杆菌（Lactobacillus）种属比例显著升高。以上菌群的变化不同于IBD中的菌群失调，并且不依赖于IBD。另有研究显示，FUT2突变与PSC有关，并能够改变肠道菌群的组成成分。FUT2通过作用于肠道的代谢途径，影响细菌致病基因的表达，并增加厚壁菌（Firmicutes）的比例但降低变形杆菌（Pro-teobacteria）的比例。

然而，微生物菌群可能也起到了保护性作用。最近有研究显示，相比常规饲养的PSC动物模型，无菌饲养的MDR2^-/-小鼠纤维化、胆管反应以及胆管缺失等程度更为严重。无菌饲养的小鼠模型，可促进胆管细胞衰老，进而促进原发性硬化性胆管炎的产生与进展。

除外微生物菌群在原发性硬化性胆管炎中的作用，其他感染因素的作用尚未明确。在感染性疾病中，如隐球菌孢子病及免疫缺陷病中也出现类似的胆管和肝组织改变，例如巨细胞病毒感染时小叶间胆管发生破坏和减少，故推测PSC发病可能有感染基础。晚期PSC的大胆管中常见真菌感染，而对胆汁进行培养时却并未成功，因此真菌诱导产生PSC仍存在争议。

此外，病毒感染的直接证据也是有限的。巨细胞病毒可造成严重的胆道破坏，然而，该病毒却不能造成大胆管的破坏和纤维化，而且PSC患者肝脏中也未见巨细胞包涵体。同样地，艾滋病患者胆道系统的改变并不是病毒感染引起，而是胆道系统中持续的隐孢子虫或微孢子虫感染所造成。综上所述，感染因素的作用仍需进一步研究，以获得更多证据支持。

END

参考文献：（上下滑动查看更多）

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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