专家论坛丨张欣欣教授：关注新型冠状病毒感染相关肝损伤

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院教授、博士生导师、感染科主任医师

• 临床病毒研究室主任

• 中华医学会肝病学分会常委

• 中华医学会微生物学与免疫学分会常委

• 曾任上海医学会医学病毒学会主任委员

• 主要从事传染病临床医疗及科研工作，承担多项国家级、国际合作课题，发表论著、综述182篇，包括Lancet、PNAS、JH、Gut、JID、JCM等

• 作为第一完成人曾获上海医学科技奖、上海科学技术奖、法国科学院中法合作“GILLES KAHN”奖、教育部科学技术进步二等奖（2015年度）、中华医学科技二等奖（2016年度）

感染新冠病毒不同变异株者的临床症状基本类似，感染奥密克戎变异株者以无症状及轻症为主，有症状者的主要临床表现包括发热、干咳、乏力等^[4]，部分患者可有流涕、咽痛、肌痛、腹泻等症状^[5]。重症患者可出现呼吸困难并伴有低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、脓毒性休克、出现凝血功能障碍甚至多器官功能衰竭，患者的外周血淋巴细胞则会进行性减少，同时炎症因子升高，导致细胞因子风暴^[6]。值得注意的是，无论是轻症还是重症患者，都可能出现肝功能指标异常等肝损伤表现，甚至进展为肝衰竭。

肝功能检查通常包括反映肝细胞损伤的丙氨酸氨转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST），胆管损伤或胆汁淤积的碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT），肝脏清除和胆汁分泌能力的胆红素（total bilirubin，TBil），以及合成能力的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和白蛋白（albumin，Alb）等，这些指标在COVID-19患者中可出现不同程度的异常^[7]。美国首例COVID-19患者在入院后 ALT、AST、ALP、和乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）都出现了进行性升高^[8]；武汉金银潭医院在疫情早期对99例COVID-19患者的回顾性分析显示，除了ALT、AST等肝酶异常外，不少患者的TBil、LDH等指标也出现了升高，且Alb在98%的患者中都降低^[5]。在一项包括了417例COVID-19患者的研究中发现，有76.3%的患者ALT、AST、ALP、GGT或TBil等肝功能指标出现了异常，其中有21.5%的患者肝功能指标严重异常，被界定为并发肝损伤，这些出现肝功能指标异常及肝损伤的患者更易进展为重症病例^[9]。此外，Alb 的降低也在多项研究中被验证与COVID-19患者的重症化相关^[10]。研究显示，重症患者更易出现转氨酶升高等肝损伤表现^[4]，进入重症监护病房治疗的患者转氨酶水平更高^[11]，且出现肝功能指标异常的患者通常也需要更长的疾病恢复时间^[12]，但在重症患者中是否出现肝损伤不影响患者的临床预后^[13]。

世界卫生组织强调，老年人、未接种疫苗的个体及患有基础疾病的患者，感染了包括奥密克戎在内的任何一种新冠病毒变异株，都有着更高的重症风险。我国肝病患病率高，据统计，中国超过五分之一的人群受到肝脏疾病的困扰，例如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染、非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）等^[14]，目前尚不清楚基础肝脏疾病会如何影响COVID-19的病程，也不明确新冠病毒感染是否会加重患者原本肝组织损伤的程度。目前的研究显示，合并基础肝脏疾病的 COVID-19 患者约占 2%～11%，且在疾病进展过程中有 14%～53% 的患者出现了 ALT 和 AST水平的异常^[15]。与没有慢性肝病的患者相比，肝硬化患者，尤其是失代偿期患者的住院和死亡的风险更高，且年龄较大和肝硬化的严重程度是预测死亡率的重要因素^[16]。我国慢性HBV感染者约8 600万例，HBV 感染是导致肝硬化和肝癌的主要病因之一。在一项包含了 1 099 例 COVID-19 患者的临床研究中，有 23例患者合并 HBV感染，这部分患者仅有1例是重症病例^[4]。既往研究表明，年龄较大的慢性 HBV 感染者肝组织学病变也通常更为严重，因此，需要格外关注这部分患者是否出现肝功能异常和肝损伤的程度。NAFLD 患者也有着更高的风险进展为重症 COVID-19，且所需病毒阴转的时间更长，但尚不明确NAFLD导致COVID-19重症化的机制^[17]。肝移植受者和自身免疫性肝病患者通常需要接受免疫抑制剂治疗，但根据目前的数据，这些患者和一般人群相比没有更高的感染风险或更严重的并发症，并且这些患者的免疫抑制状态还可能会降低炎症反应过度激活的风险^[7]。

患有慢性肝脏疾病的患者，如果基础疾病没有得到很好的控制，在感染新冠病毒后更有可能进展为重症病例，因此，已接受抗病毒治疗的病毒性肝炎患者应继续规律服用抗病毒药物，控制疾病进展；而对于合并基础肝脏疾病的 COVID-19 患者，尤其是处于肝病晚期的患者，要密切监测他们的肝功能指标，及时评估肝损伤的程度，防止加重原有的肝脏疾病。

根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，COVID-19患者的肝脏可见新型冠状病毒核酸检测阳性，病理可见肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润；肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润及微血栓形成。核酸检测阳性和病理改变表明新冠病毒感染对肝组织造成的损伤，其可能机制之一是新冠病毒感染对肝脏组织细胞的直接损伤作用。有研究发现，肝组织内的胆管上皮细胞特异性高表达ACE2受体^[18]，且表达水平与Ⅱ型肺泡上皮细胞相当，后者被认为是新冠病毒的主要靶细胞^[19]。胆管上皮细胞在肝再生和免疫反应中发挥重要作用^[20]，而 ALP 和 GGT 作为胆管上皮细胞损伤的指标在部分COVID-19患者中也呈现出升高趋势^[7]，提示新冠病毒可能通过ACE2受体直接感染胆管上皮细胞导致COVID-19患者的肝损伤。另有研究发现血液样本中能够检测到新冠病毒，且在粪便样本中可分离出活病毒^[21]，提示新冠病毒可以通过血液到达各个器官并感染消化系统。肝脏可以捕获和清除通过肠道进入人体的病原体^[22]，在2例COVID-19患者的肝细胞胞质中也发现了典型的冠状病毒颗粒结构^[23]，也表明了新冠病毒暴露在肝脏中的可能性^[15]。

炎症细胞因子风暴也是导致重症COVID-19患者肝损伤的可能原因之一。肝脏组织有大量参与免疫反应的细胞，具有重要的免疫防御和免疫调节功能^[22]，COVID-19可引发全身性炎症反应，部分重症患者的外周血淋巴细胞计数进行性降低、炎症因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6 等进行性上升，导致细胞因子风暴^[6]，免疫介导的细胞因子风暴引起大量促炎细胞因子的释放，可加重肝脏的非特异性免疫炎性反应，导致继发性肝损伤。

肝脏对氧的需求量较大，容易受到缺氧的影响。重症 COVID-19 患者在出现 ARDS、呼吸衰竭及心力衰竭的情况下全身动脉压下降，肝动脉灌注减少，可引发低氧性肝损伤，导致患者的血清转氨酶急剧升高。在低血氧条件下，肝细胞内氧减少和脂质积累可导致肝细胞死亡，引发氧化应激反应，启动多种促炎因子的释放，继而诱导肝损伤，体内和体外模型也证实肝脏缺血缺氧可导致肝细胞死亡和炎症细胞浸润^[24]，这与 COVID-19 患者的肝组织病理改变相符。此外，重症患者在接受机械通气时，较高水平的呼吸终末正压可通过增加右心房压力和静脉回流受阻导致肝脏淤血，也有可能造成重症COVID-19的肝损伤^[25]。

大多数抗病毒药物都通过肝脏代谢，会造成肝损伤等不良反应，因此，在COVID-19治疗过程中使用抗病毒药物等引发的药物性肝损伤也值得关注。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐的抗病毒药物有α-干扰素、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯喹和阿比多尔等。其中，洛匹那韦/利托那韦的常见不良反应中包括肝功能指标异常，使用洛匹那韦/利托那韦治疗使COVID-19患者出现肝损伤的概率增加了4倍^[9]，在肝功能指标异常的患者中也发现多数患者接受了洛匹那韦/利托那韦治疗^[12]。阿比多尔的常见不良反应中也包括血清转氨酶升高等^[26]，使用时应注意监测患者的肝功能，防止出现肝损伤。磷酸氯喹与组织蛋白结合更多，主要在肝脏中代谢转化，因此肝功能不全者的患者需慎用。α-干扰素和利巴韦林都具有广谱抗病毒作用，α-干扰素能调节免疫，在肝硬化失代偿期患者中禁用，利巴韦林的不良反应可导致溶血性贫血，加重组织缺氧，进而诱发肝损伤。目前，奈玛特韦/利托那韦组合即 Paxlovid是口服的小分子新冠病毒治疗药物，其可能的副作用也包括肝脏受损，其在中度肝损伤患者和健康对照之间的药代动力学没有显著差异，但尚未在严重肝功能不全的患者中进行研究，因此也不建议在这些患者中使用^[27]。

此外，COVID-19 患者多以发热为主要临床表现，不少患者会使用临床上常见的退热药物，如对乙酰氨基酚（paracetamol，acetaminophen，APAP），而 APAP 是公认的具有肝毒性的药物之一，大剂量 APAP 会引起肝细胞损伤，是导致 DILI 甚至急性肝衰竭的常见原因，部分患者服用后会出现血清转氨酶水平的升高^[28]。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》还推荐使用中药进行治疗，但中药药源性肝损伤的影响因素众多，作用机制复杂，对中药所致 COVID-19 并发肝损伤病例的认知还需更深入全面的研究。

新冠病毒感染相关肝损伤可能是病毒的感染侵袭、机体的炎症反应、重症患者的低血氧状态，以及治疗过程中肝毒性药物的使用等多种因素共同作用的结果。合并基础肝脏疾病的COVID-19患者需要针对相关疾病进行治疗，同时严密监测肝功能、血氧饱和度等，防止因新冠病毒感染后造成更严重的肝损伤。对于已出现肝功能指标异常的患者更要及时寻找诱因，注意患者的病情变化，及时评估肝损伤程度并进行相应处理。此外，治疗过程应适度精简用药，减少发生药物性肝损伤的风险，并及时停用可疑的导致肝损伤的药物。