杨玲教授：基于脂肪组织功能障碍治疗MAFLD的研究进展- 大数跨境

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杨玲教授：基于脂肪组织功能障碍治疗MAFLD的研究进展

国际肝病

2024-10-22

导读：华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科杨玲教授阐述了白色脂肪组织棕色化对于MAFLD的影响，以及靶向脂肪组织功能障碍治疗MAFLD的研究进展。

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编者按

代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病（MAFLD）等肥胖相关疾病的发生取决于脂肪组织和其他代谢相关器官对过剩营养物质的处理能力。脂肪组织功能障碍介导的代谢灵活性降低、炎症及脂肪因子分泌异常是促进MAFLD进展的关键。棕色/米色脂肪已被证明可通过增强机体胰岛素敏感性、调节脂质代谢而改善代谢相关性疾病，促进人体白色脂肪棕色化治疗MAFLD受到了广泛关注。近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科杨玲教授阐述了白色脂肪组织棕色化对于MAFLD的影响，以及靶向脂肪组织功能障碍治疗MAFLD的研究进展。

脂肪组织功能障碍对MAFLD的影响

机体有三类脂肪细胞，即白色脂肪细胞（white adipocytes）、棕色脂肪细胞（brown adipocytes）和米色脂肪细胞（Beige adipocytes）。白色脂肪细胞富含大脂滴，线粒体少，不表达UCP1，是构成白色脂肪组织（White adipose tissue，WAT）的主要成分和储存甘油三酯的主要场所；棕色脂肪细胞富含线粒体，高表达UCP1，可内化甘油三酯储存在小脂滴中，是棕色脂肪组织（Browning adipose tissue，BAT）的主要实质细胞；米色脂肪细胞（又称为brite或可诱导的棕色脂肪细胞），在功能上与棕色脂肪细胞非常相似，可在持续寒冷暴露等各种刺激下出现在特定的WAT中。米色脂肪组织分布于皮下白色脂肪组织中，静息状态下，它与白色脂肪组织难以区分，但在运动、冷暴露或β3-肾上腺素能激动剂（例如儿茶酚胺）刺激时，部分白色脂肪细胞产热相关基因被激活，可转化成为类似经典棕色脂肪细胞样的以产热为主要功能的细胞，即米色脂肪细胞，这一过程称之为白色脂肪的棕色化。棕色和米色脂肪细胞（统称产热脂肪细胞）的激活可导致储存的甘油三酯水解，促进TG清除和葡萄糖代谢^[1-2]，因而调节白色脂肪棕色化可促进能量消耗并影响全身代谢功能和内分泌网络。

肝脏和WAT会持续交换极低密度脂蛋白（VLDL）和游离脂肪酸（FFA），分别形成一个共同的脂肪酸储存池，用于储存和分配能量。此外，在胰岛素、脂肪因子以及肝脏产生的载脂蛋白和相关细胞因子的共同作用下，肝脏和WAT会以组织特异性的方式调节外周VLDL的加工。

肥胖时，过度肥大的WAT通过增加FFAs和触发瘦素、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子、CCL2、富含半胱氨酸的酸性分泌样蛋白1（Sparcl1）等脂肪因子、炎症因子及趋化因子的产生，激活肝脏的TLR4等炎症信号通路影响肝脏的代谢网络、炎症和纤维化状态,促进MAFLD进展。而在运动或寒冷刺激下棕色脂肪细胞分泌的MaR2、NRG4、FGF21、miR99b等可靶向肝脏并发挥代谢调控及抗炎作用^[2]。

当机体脂肪组织出现功能障碍（TG存储缺陷、脂肪酸释放不受抑制、脂肪组织炎症及纤维化）导致其代谢灵活性降低、进行性炎症和脂肪因子分泌异常，则最终可导致全身性胰岛素抵抗和代谢性疾病，促进MAFLD向MASH及纤维化进展，因此在MAFLD进展为MASH之前，靶向脂肪组织功能障碍可能是预防和治疗MAFLD的重要策略。

另一方面一旦发生MAFLD，脂变肝细胞也可通过释放肝源性因子，如Fetuin A、外泌体等影响脂肪组织棕色化和加重肥胖。MASH患者TGF-β信号通路处于活化状态，杨玲教授团队发现，TGFβ协同游离脂肪酸可介导脂变肝细胞释放富含let-7b-5p的外泌体，进一步抑制WAT棕色化，促进肥胖和胰岛素抵抗，揭示MAFLD脂变肝脏与脂肪组织间的互作可促进和加速疾病的进展^[3](图1)。

图1. 肝细胞和脂肪细胞通过TGFβ-let-7b-5p轴相互作用

（源自讲者幻灯）

靶向脂肪组织预防和治疗MAFLD的策略

早期干预预防肥胖引起的脂肪组织功能障碍，通过BAT激活或WAT米色化促进健康脂肪组织扩张，成为治疗MAFLD的重要策略。包括：

热量限制、间歇性禁食与运动：动物实验表明热量限制可促进脂肪组织中的脂肪分解和β氧化，改善胰岛素敏感性，减轻脂肪组织中与年龄相关的促炎细胞因子生成。等热量间歇性禁食可通过增加脂肪组织产热和禁食介导的WAT中VEGF周期性上调（与M2巨噬细胞极化和WAT棕色化相关），预防与肥胖相关的代谢功能障碍^[1]。中高质量的临床证据提示，间歇禁食可改善MAFLD成人患者的肝脏终点事件并促进体重减轻。减重时需限制热卡摄入，但避免极低热量饮食。有氧运动可降低循环胰岛素、瘦素和肿瘤坏死因子的水平，减少了血管周围脂肪组织（PVAT）中诱导型NOS的表达，恢复了PVAT的抗血管收缩作用。临床随机、对照试验显示，不限制热量的运动对减少脂肪、胰岛素抵抗和改善循环脂肪因子水平有益；高强度、间歇训练能降低成人的总脂肪组织和VAT质量。

奥利司他：能抑制脂肪吸收，改善肠道菌群，增加短链脂肪酸，减少内脏及肝脏脂肪含量。研究^[4]显示，相比于常规治疗干预组，奥利司他可减轻肥胖MAFLD患者肝脏每个肝段脂肪沉积^[1]。

二甲双胍：可促进脂肪组织功能的改变，包括促进脂肪组织中线粒体脂肪酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、PPAR和SREBP信号传导、LXR/RXR激活、胶原链三聚化和细胞外基质重塑^[1]。

罗格列酮：可促进脂肪组织祖细胞的增殖，维持脂肪组织祖细胞的功能池，恢复脂肪组织与年龄相关的功能障碍^[1]。

THR-β激动剂：THR-β能介导甲状腺素T3调节BAT中UCP1表达，是适应性产热所必需的；最新研究显示，THRβ激动剂瑞司美替罗通过增加肝脏中FAs的降解来预防MAFLD和治疗MASH^[4]。

脂联素受体激动剂：脂联素失调是脂肪组织功能障碍特征之一，脂联素受体激动剂AdipoRon可以激活AMPK和PPARα，加速脂肪酸氧化，改善肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性^[1]。

胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂：GLP-1受体激动剂通过协同作用于脂肪组织和肝脏来预防MAFLD^[5-6]。

FGF21类似物：脂肪组织可通过自分泌FGF21促进BAT，维持能量稳态^[7]。临床研究显示FGF21类似物作为胰岛素增敏剂作用于脂肪组织改善MASH^[8-9]。

PPARγ激动剂：PPARγ激动剂通过促进脂肪组织重塑治疗MASH^[10]：噻唑烷二酮类（TZDs）可激活PPARγ，促进脂肪组织的重塑，包括脂肪细胞变小、毛细血管密度增加和祖细胞增殖增加；可降低肝脏和外周甘油三酯积累，降低内脏脂肪，增加循环脂联素，逆转与年龄相关的脂肪组织功能障碍，改善MASH患者肝脏组织学；有女性骨密度损失，导致骨折风险增加。

新型GLP-1R/GCGR/GIPR三重激素受体激动剂（Retatrutide）：能够同时激活GLP-1、葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）和胰高糖素受体（GCGR），具有改善代谢功能和促进体重减轻的潜力，能够显著减少MAFLD患者的肝脏脂肪含量，且存在剂量依赖性，最高降幅可达86%，并与体重减轻、腹内脂肪减少和代谢指标改善相关^[11]。

蛋白质精氨酸甲基转移酶4（PRMT4）：共激活因子相关精氨酸甲基转移酶 1（CARM1），PRMT4/CARM1作为一种重要的蛋白质翻译后修饰酶，可以介导多个底物精氨酸残基非对称性双甲基化修饰，也可作为转录共激活因子发挥功能，参与多种代谢过程基因调控。PRMT4底物的定量质谱分析显示调节脂质代谢^[12]。杨玲教授团队开展的一项研究发现^[13](图2)，PRMT4在肥胖人群的皮下白色脂肪中表达量降低，与BMI负相关，与UCP1表达水平正相关。在小鼠腹股沟皮下白色脂肪组织特异性过表达PRMT4能减缓冷刺激下小鼠肛温的下降，增加小鼠的氧耗和产热量，并促进腹股沟皮下白色脂肪组织中米色脂肪细胞数量和UCP1蛋白表达。而在皮下白色脂肪组织敲低PRMT4后则抑制上述棕色化表型。同时，皮下白色脂肪组织局部特异性过表PRMT4能缓解高脂饮食诱导的小鼠体重和白色脂肪组织重量的增加，缓解糖、脂代谢异常，减轻肝脏脂质沉积，有望作为治疗肥胖，缓解MAFLD的手段。

图2. PRMT4促进肥胖小鼠能量消耗和白色脂肪棕色化，改善代谢及MAFLD

（源自讲者幻灯）

小结

脂肪组织功能障碍是导致MAFLD的关键。肥胖时脂肪组织分泌的各种介质可诱导全身FFAs升高、异常的脂肪因子分泌、改变的外泌体及其基因和蛋白质、增加促炎细胞因子产生，最终导致MAFLD的发展。脂变肝细胞产生的外泌体亦可影响脂肪组织棕色化，进一步促进肥胖和胰岛素抵抗。通过促进白色脂肪棕色化来恢复肥胖诱导的脂肪组织功能障碍，可能是早期干预MAFLD的有效策略，可在MAFL引发无法控制的炎症和促纤维化级联反应之前阻断疾病进展。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1.Nguyen TT, Corvera S. Adipose tissue as a linchpin of organismal ageing. Nat Metab. 2024;6(5):793-807. doi:10.1038/s42255-024-01046-3

2.Lee E, Korf H, Vidal-Puig A, An adipocentric perspective on the development and progression of non-alcoholic fatty liver disease, Journal of Hepatology (2023), doi: https:// doi.org/10.1016/j.jhep.2023.01.024.

3. Zhao J, Hu L, Gui W, et al. Hepatocyte TGF-β Signaling Inhibiting WAT Browning to Promote NAFLD and Obesity Is Associated With Let-7b-5p. Hepatol Commun. 2022;6(6):1301-1321. doi:10.1002/hep4.1892

4. Ye J, Wu Y, Li F, et al. Effect of orlistat on liver fat content in patients with nonalcoholic fatty liver disease with obesity: assessment using magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819879047. Published 2019 Sep 26. doi:10.1177/1756284819879047

5. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509. doi:10.1056/NEJMoa2309000

6. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2021;384(12):1113-1124. doi:10.1056/NEJMoa2028395

7. Abu-Odeh M, Zhang Y, Reilly SM, et al. FGF21 promotes thermogenic gene expression as an autocrine factor in adipocytes. Cell Rep. 2021;35(13):109331. doi:10.1016/j.celrep.2021.109331

8. Bhatt DL, Bays HE, Miller M, et al. The FGF21 analog pegozafermin in severe hypertriglyceridemia: a randomized phase 2 trial.Nat Med. 2023;29(7):1782-1792. doi:10.1038/s41591-023-02427-z

9. Loomba R, Sanyal AJ, Kowdley KV, et al. Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023;389(11):998-1008. doi:10.1056/NEJMoa2304286

10. Francque SM, Bedossa P, Ratziu V, et al. A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med. 2021;385(17):1547-1558. doi:10.1056/NEJMoa2036205

11. Sanyal, A.J., Kaplan, L.M., Frias, J.P. et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med 30, 2037–2048 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03018-2

12. Shishkova E, Zeng H, Liu F, et al. Global mapping of CARM1 substrates defines enzyme specificity and substrate recognition. Nat Commun. 2017;8:15571. Published 2017 May 24. doi:10.1038/ncomms15571

13. Zhong Y, Wang Y, Li X, et al. PRMT4 Facilitates White Adipose Tissue Browning and Thermogenesis by Methylating PPARγ. Diabetes. 2023;72(8):1095-1111. doi:10.2337/db22-1016

（来源：《国际肝病》编辑部）

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